№ 24 (03.11.2001)
(Рассылка выходит с 26.05.2000 г.)

"Не откладывай на 'завтра' то,
что можно сделать сегодня.
'Завтра' может не наступить
никогда".
        (Народная мудрость)

    В предыдущих выпусках я уже говорил о больных с синдромом преждевременного старения (прогерией). Для этих больных характерно то, что они проходят свой жизненный цикл значительно быстрее своих сверстников и рано умирают со всеми признаками, сопутствующими старости. В этом выпуске мы подробней рассмотрим эту патологию, имеющую очень большое значение для понимания общих механизмов старения.
    Медики выделяют две формы прогерии - детскую (синдром Хатчинсона-Гилфорда) и взрослую (синдром Вернера). При детской прогерии ребенок примерно до 5 лет развививается нормально, а потом начинает катастрофически стареть с появлением соответствующих признаков и остановкой роста. К 13-15 годам такие дети могут погибнуть от обычных старческих болезней. За год ребенок, страдающий прогерией, стареет на 10 лет. Детской формой прогерии заболевает один из 4-8 миллионов новорожденных. Во всем мире сейчас насчитывается около 100 "маленьких старичков". Считается, что эта форма прогерии передается по наследству и в основном лицам мужского пола.
    Некоторые ученые предполагают наличие, кроме наследственной формы детской прогерии, ее врожденной формы. В последнем случае она может появиться в результате какой-то редкой мутации, возникающей в одной из клеток во время самых первых делений оплодотворенной яйцеклетки. Гораздо (чуть ли не в 100 раз) меньшая частота встречаемости детской формы прогерии по отношению к ее взрослой форме, а также невозможность иметь детей у таких больных может указывать, на мой взгляд, больше на врожденный, чем на наследственный характер заболевания детской прогерией. В самом деле, мы говорим о наследственной форме заболевания, если оно передается по наследству, т.е. потомкам. А в случае с детской формой прогерии потомков как раз и нет. По крайней мере, мне об этом не известно.
    Прогерия взрослая, или синдром Вернера, проявляется у людей, обычно нормально развивающихся до 17-18 лет. Следовательно, у них, в отличие от больных с детской прогерией, может быть нормальный рост и они могут иметь детей. После 17-18 лет старость приближается "семимильными шагами". У них быстро развивается широкий спектр возрастной патологии - атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. Лишь отдельным больным удается дожить до пятидесяти лет, покидая этот мир глубокими стариками. Основная часть больных умирает значительно раньше. В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других странах, и достигает одного случая на сорок тысяч населения. Ученые выяснили, что прогерия взрослых является аутосомно-рецессивным заболеванием. Это означает, что оно развивается только у тех людей, которые получили одновременно от каждого из родителей по мутантному гену (точнее, мутантному аллелю), который, как оказалось, находится в восьмой хромосоме.
    Прежде чем продолжить изложение и чтобы было понятно, о чем дальше идет речь, я позволю себе немного напомнить, как происходит удвоение ДНК (читай, хромосом) во время клеточного деления. Перед делением клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго закрученную длинную нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется до ее "укладки" в хромосому с помощью специального фермента - ДНК-полимеразы. Однако в процессе каждого копирования ДНК в результате ее специфической пространственной конфигурации и особенностей механизма работы самого фермента ДНК-полимераза чисто технически не может полностью воспроизвести исходную длину копируемой ДНК. В результате чего после каждого деления клетки длина исходной ДНК становится на 50-200 составляющих ее исходных единиц (по научному, азотистых оснований, нуклеотидов) меньше. В процессе дальнейшей "упаковки" ДНК в хромосомы эти укороченные концы ДНК оказываются расположенными на ее краях - теломерах. Уменьшение длины вот этих-то теломерных участков хромосом ученые и наблюдают постоянно в процессе старения клеток организма.
    Очевидно, что если бы природа не придумала механизма полного восстановления исходной длины ДНК, то "жизнь заглохла" бы в самом начале ее появления. И доказательство наличия этого механизма ученые нашли в 1985 году у простейших организмов - одноклеточных инфузорий. У них был обнаружен фермент, который активно достраивал концы теломер, с которыми не справлялась ДНК - полимераза. Тем самым этим клеткам обеспечивалась возможность бесконечно воспроизводиться. Новый фермент назвали теломеразой и вскоре его обнаружили у большинства других клеток - у дрожжей, некоторых насекомых, червей и растений. Выяснилось, что теломеразы находятся и в половых, зародышевых клетках человека, а также в его стволовых клетках. Напомню, что постоянное деление стволовых клеток лежит в основе обновления крови и некоторых тканей, например, кожи и внутренней выстилки кишечника. Показано, что до 90 % опухолей человека также имеют в своих клетках активно работающую теломеразу. К сожалению, в нормальных клетках тела, так называемых соматических, активность этого фермента выявить не удалось. Это может свидетельствовать в пользу блокады его синтеза в нормальных соматических клетках.
    Так вот, оказалось, что у больных прогерией (детской и взрослой формами) теломерные участки укорочены по сравнению с нормой и после определеленного числа делений они достигают раньше своей критической величины. Такие клетки перестают делиться и погибают, приводя организм к преждевременному ускоренному старению. Ученые обнаружили, что длина теломерных участков хромосом у больных детской формой прогерии уже с рождения была сильно укорочена, хотя теломеры в клетках их родителей были нормальной длины. Поэтому теломерные участки хромосом в клетках таких больных гораздо раньше достигают своей критической величины и дети очень быстро стареют. Ученые также выяснили, что у таких больных отмечается слабая способность к восстановлению (репарации) однонитевых разрывов в молекуле ДНК. В дальнейшем мы еще вернемся к этому весьма существенному факту и обсудим его более подробно.
    Можно предположить, что мутация, возникающая на самой начальной стадии эмбриогенеза больных детской прогерией, блокирует фермент теломеразу. В результате этого в период наиболее интенсивного формообразования органов и тканей, когда происходят наиболее выраженные процессы деления клеток, хромосомы клеток копируются без постоянного восстановления своих концевых участков. Все это ведет к укорочению хромосом в клетках больных детской прогерией при их рождении. Было бы интересно узнать длину хромосом у таких детей на ранних стадиях внутриутробного развития, например, взяв клетки плода из амниотической (околоплодной) жидкости и сравнить ее с длиной хромосом при рождении. Однако мне ничего не известно о таких данных. Если кто-то из читателей располагает соответствующей информацией, пусть сообщит. Я думаю, она будет интересна всем.
    В то же время больные взрослой формой прогерии (синдромом Вернера) изначально при рождении имеют нормальные размеры теломерных участков хромосом, но их клетки обычно перестают делиться уже после 10-20 пересевов вместо положенных 50-60 пересевов клеточной культуры. Для упрощения изложения в дальнейшем мы будем считать, что один пересев исходной клеточной культуры будет соответствовать одному клеточному делению (см. выпуск N 17).
    Ученые связывают уменьшение числа клеточных делений у больных с синдромом Вернера с тем, что у них "точка остановки клеточного деления" находится в среднем ближе к краю хромосомы, чем у здоровых людей. При этом при достижении этой точки якобы может включаться ген-супрессор (блокатор), приводящий к инактивации (блокаде) деления клетки и запуску механизма клеточного старения. Однако здесь уже трудно привязать для объяснения раннего старения блокаду синтеза теломеразы, так как этот фермент перестает обнаруживаться на этой стадии развития в соматических клетках.
    Поэтому, на мой взгляд, здесь может быть и другой механизм. Например, я не исключаю, что у больных с синдромом Вернера активность (по научному, экспрессивность) гена, отвечающего за синтез ДНК-полимеразы в результате мутации может быть существенно снижена. Это должно приводить к тому, что при каждом делении клетки число не скопированных азотистых оснований (нуклеотидов) ДНК будет гораздо больше, чем в норме. А это, в свою очередь, скорее приведет клетку к достижению критического размера теломерных участков ее хромосом и ускорит ее гибель. Для проверки этой гипотезы надо просто измерить активность ДНК-полимеразы у больных с синдромом Вернера и сравнить ее с таковой у нормальных людей, как при рождении, так и на более поздних стадиях развития. Мне не известно, проводились ли такие опыты или нет.
    В перспективе ученые, возможно, еще на стадии беременности научатся определять у плода гены прогерии и будут ему вводить, как и дрозофилам, дополнительные гены теломеразы. Еще лучше выявлять эти мутантные гены у потенциальных родителей будущего ребенка. Однако, к сожалению, биохимических или других маркеров генов прогерии у плода и взрослых пока не выявлено. Кроме того, как я уже отмечал, больные прогерией начинают быстро стареть после определенного возраста, а до этого момента они фактическии ничем не отличаются от своих сверстников. Поэтому если мы успеем до этого критического момента их жизни восстановить методами генной инженерии с помощью вирусов укороченный теломерный участок хромосомы, то тем самым предотвратим преждевременную гибель клетки и смерть больных.
    Другой интересный факт заключается в том, что, в соответствии с последними данными генетиков, изменчивость продолжительности жизни (ПЖ) животных может контролироваться всего несколькими генами. Считается, что прогерия является следствием мутации всего одного гена, расположенного в восьмой хромосоме. При этом предполагают, что этот ген отвечает за синтез фермента теломеразы. Относительно недавно генетики Гарвардского университета сообщили, что они нашли ген старения, который на 70% обусловливает синдром Вернера. Но пока ученые США не раскрывают подробностей в отношении этого гена. Другие ученые нашли еще один ген, который отвечает за синдром Вернера на 10-15%. А так как степень ослабления функции этих генов или, как говорят генетики, экспрессивность генов может варьировать (изменяться), то отсюда возможен и потенциальный разброс данных по ПЖ таких больных. Это мы и наблюдаем в действительности. Изменен всего один основной ген и такие страшные последствия для его носителя. Это также вроде бы может указывать на наличие специфических генов старения.
    С другой стороны, на мой взгляд, эффектом фермента теломеразы можно еще как-то объяснить механизм развития детской прогерии, но он встречает серьезные трудности при объяснении взрослой формы прогерии (синдрома Вернера). Как я уже отмечал, больные синдромом Вернера при рождении имеют теломерные участки хромосом нормальной длины и начинают стареть только после 17-18 лет. А теломераза в соматических клетках к этому возрасте уже давно не активна. Тут, возможно, работают другие механизмы. Например, тот, который рассмотрен выше и связан с пониженной активностью фермента ДНК-полимеразы.
    Но тут же возникает вопрос, почему в процессе эволюции не возникло противоположной прогерии устойчивой мутации, передающейся по наследству, которая бы существенно удлиняла исходную длину теломерных участков хромосом и соответственно существенно удлиняла бы ПЖ особи? Ведь мутации возникают постоянно и совершенно случайно во всех генах и они вызывают разнонаправленные эффекты. Ведь закрепилась же в ходе эволюции пусть очень редкая, но устойчивая мутация всего одного гена, вызывающая прогерию взрослых. И времени для экспериментирования у природы было более чем достаточно.
    Ответ на этот вопрос, по-видимому, лежит в другой плоскости. К тоже же стали появляться работы, в которых вообще оспаривается право теломераз называться "часами жизни". Рассмотрение этих спорных моментов мы продолжим в следующем выпуске.

P.S. Уважаемые читатели! Если среди Вас есть те, кто сам на себе или на своих больных применял гормон роста или другие, стимулирующие его деятельность, препараты не в связи с заболеванием гипофиза, пожалуйста, напишите и поделитесь опытом. Думаю, это будет всем чрезвычайно интересно.