Вначале я хотел бы остановиться на общих вопросах старения.
В соответствующей литературе давно идет не утихающая дискуссия о том,
является ли старение болезнью или нет. С моей точки зрения, эта
полемика ведется не всегда корректно. Действительно, как можно спорить
о чем-то, если ее участники часто не имеют общего согласованного
мнения о том, что есть "болезнь" и что есть "старение".
В этом выпуске я предлагаю свое очередное понимание этих двух терминов.
Итак, вот как я их определяю на настоящее время.
Старение человека - это генетически обусловленный, многоуровневый и
системный процесс прогрессирующего с возрастом уменьшения жизнеспособности
особи с развитием соответствующих компенсаторно-приспособительных реакций,
направленных на частичное поддержание текущей жизнеспособности.
Болезнь человека - это генетически обусловленная, многоуровневая и
системная реакция его организма на относительно стойкий сверхпороговый
раздражитель (внешний или внутренний), уменьшающий его жизнеспособность,
с развитием соответствующих компенсаторно-приспособительных реакций,
направленных на частичное или полное восстановление его исходной
(до действия болезнетворного раздражителя) жизнеспособности.
Разумеется, я не претендую на особую оригинальность в этих определениях,
но, с моей точки зрения, они достаточно четко определяют суть эти двух
процессов. Предлагаю всем желающим принять участие в дискуссии по поводу
определения этих двух понятий и предложить свои возможные варианты в моем
дискуссионном листе "Старение и антистарение". Адрес подписки на этот
лист указан в конце этого выпуска. Да и вообще. Всем желающим жить долго,
я очень советую почаще читать этот лист, а лучше на него подписаться.
Там дается много простых практических советов, как продлить свою жизнь.
Исходя из предложенных мной определений понятий "старения" и "болезни",
каждый может для себя решить - является ли старение болезнью или нет.
Разумеется, если читатель согласен с приведенными определениями.
И вообще. Когда мы начинаем о чем-то спорить, необходимо вначале
согласовать исходные определения. Например, очень болезненный для
очень многих людей вопрос, особенно для молодых, кто из них умней.
Если мы выберем в качестве теста на степень умственного развития
так называемый коэффициент интеллекта IQ, то мы можем сказать, что
по тесту IQ Иванов умней, например, Сидорова на такой-то день и час.
Потому что в другой день и час или, применяя другой тест, может
оказаться, что, наоборот, Сидоров умней Иванова. Хотя, честно говоря,
по жизни обычно мы и так без всяких тестов можем сказать, кто умней.
Правда, и здесь мы все же больше руководствуемся собственным субъективным
пониманием этого термина, которое не всегда совпадает с таковым у другого
человека. Например, многие под умом часто понимают обычную хватку и
практичность, умение зарабатывать деньги.
Я затеял эту микродискуссию только потому, что довольно часто у нас,
на мой взгляд, не всегда воздается должное заслугам отдельных ученых,
в то время как заслуги других ученых чересчур преувеличены. И
действительно, по-видимому, только время покажет "кто есть кто".
Достаточно напомнить, что нашего ученого К.Циолковского по настоящему
оценили только спустя десятилетия после его смерти - начали присваивать
его имя разным организациям и чеканить медали в его честь. Правда,
для этого необходимо, чтобы труды ученого где-то были ранее опубликованы.
А теперь продолжим обсуждение взглядов В.П. Скулачева на природу
старения, начатое в предыдущих выпусках. Сегодня мы познакомимся с
другим механизмом старения на клеточном уровне. В частности, речь
пойдет об апоптозе - программированной клеточной смерти и феноптозе -
программированной смерти организма.
Однако вначале мы рассмотрим значение апоптоза с точки зрения биолога
и медика без его привязки к процессу старения.
Как известно, существуют два основных вида клеточной смерти - некроз
и апоптоз. Они отличаются друг от друга многими морфологическими и
биохимическими признаками. Для нас важно то, что апоптоз находится под
генетическим контролем. Для клеток человека и других представителей
живых организмов выделена целая группа генов, активирующих и ингибирующих
этот вид клеточной гибели. В этом процессе задействованы десятки разных
веществ, в том числе и белков. А для их синтеза нужна энергия. Поэтому
процесс апоптоза является энергозависимым. Блокада синтеза белков ингибирует
и сам апоптоз. Для процесса некроза пока не выделены специальные гены и
какие-то особые регуляторные белки. Этот процесс является энергонезависимым.
Наконец, апоптоз может протекать всего в одной клетке и после него нет
воспалительной реакции, а некрозу подвергается сразу масса клеток и он
обычно сопровождается процессом воспаления в очаге некроза.
Основное биологическое назначение апоптоза состоит в том, чтобы
в процессе эмбрионального морфонегеза создавать органы и ткани с
эволюционно закрепленными конфигурациями и размерами и затем поддерживать
эти параметры с допустимыми допусками в течение жизни. Важнейшим
проявлением этой функции апоптоза после окончания развития человека
и других млекопитающих является его участие в процессе физиологической
регенерации (обновления) клеток разных тканей и органов и поддержании
клеточного гомеостаза. Регенерации в разной степени выраженности на
протяжении всей жизни подвержены практически все клетки нашего организма.
Особенно интенсивно клеточное обновление протекает в клетках эпителия,
соприкасающихся с внешней средой, кожи, желудочно-кишечного тракта,
мочеполовой и легочной систем, а также в клетках крови, иммунной системы.
Важная роль придается в настоящее время апоптозу и в процессах
отторжения чужеродных органов и тканей при их трансплантации.
Другой важнейшей функцией апоптоза является контроль за внутренней
средой клетки, в том числе клеточного ядра с его содержимым. Правда,
сейчас показано, что апоптоз может протекать и в клетках, лишенных ядра.
При возникновении в клетке нарушений, превышающие допустимые пределы,
клетка подвергается самоуничтожению. Например, апоптоз возникает
при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать
некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии
высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.
Апоптоз принимает активное участие в ряде физиологических и патологических
процессов. Например, при гормон-зависимой инволюции органов у взрослых,
в частности, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезии
(заращении) фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессии (обратном развитии)
молочной железы после прекращения лактации.
Велика роль апоптоза и при патологической атрофии гормон-зависимых
органов, например, атрофии предстательной железы после кастрации и истощении
лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами. Или патологической атрофии
паренхиматозных органов после обтурации (закупорки) выводных протоков, что
наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках. Гибель клеток в
процессе атрофии наблюдается и в коре надпочечников при воздействии
глюкокортикоидов или при атрофии эндокрин-зависимых тканей.
Во многих случаях острого или хронического ишемического либо токсического
воздействия гибель клеток происходит через апоптоз. Такая картина наблюдается
при инсульте, инфаркте не только миокарда, но и в почках, при диабете,
отдельных формах нефрита, нейродегенеративных заболеваниях, таких как
болезнь Альцгеймера и Паркинсона. В патогенезе токсических повреждений
печени, поджелудочной железы и почек активация апоптоза также имеет важное
значение.
Ежедневно примерно около 5% клеток организма человека подвергаются
апоптозу, а их место занимают новые клетки. В процессе апоптоза клетка
исчезает бесследно в течение 15-120 минут.
Показано, что быть или не быть апоптозу клетки зависит от
количественного соотношения стимулирующих и ингибирующих апоптоз факторов.
Уже известны многие десятки факторов разной природы - физиологические,
патологические, лекарственные вещества, которые могут усиливать или
ослаблять апоптоз. В частности, к ингибиторам апоптоза относят факторы роста,
клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки, а к
активаторам апоптоза - недостаток факторов роста, потерю связи с матриксом,
глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующую радиацию.
Разумеется, перечисленными факторами этот список не ограничивается.
Многие заболевания, например, такие как опухолевые или аутоиммунные, нашли
свое объяснение с позиций участия в их патогенезе процесса апоптоза.
В частности, при опухолевых заболеваниях апоптоз клеток обычно блокируется,
что приводит к разрастанию поврежденных клеток, а при аутоиммунных
заболеваниях и некоторых вирусных инфекциях (СПИДе) апоптоз, наоборот,
усиливается. При СПИДе это приводит к истощению клеток иммунной системы,
синдрому приобретенного иммунодефицита. Применение соответствующих
препаратов, влияющих на апоптоз, может вызывать значительный лечебный эффект.
В связи с ролью апоптоза в патогенезе воспалительных заболеваний,
например, почек, надо отметить, что дефект захвата макрофагами лейкоцитов,
подвергшихся апоптозу, часто делает воспалительный процесс в почках
неконтролируемым. Ярким примером такого нарушения апоптоза лейкоцитов
является последующий абсцесс органа, так как удаление лейкоцитов путем
апоптоза является основным механизмом, снимающим воспаление.
Таким образом, апоптоз в нормальных условиях является важнейшим
естественным физиологическим механизмом поддержания клеточного гомеостаза
и предохранения организма от накопления в нем поврежденных клеток,
действующим в течение всей жизни. Важно отметить, что даже применение
обычных средств может влиять на апоптоз. Например, показано, что
гипербарическая оксигенация (нахождение в барокамере с повышенным
содержанием кислорода) уменьшает последствия инсульта за счет подавления
апоптоза нервных клеток. Препараты лития также уменьшают апоптоз нервных
клеток. Препараты клеточного яда мышьяка, наоборот, стимулируют апоптоз
раковых клеток. Даже обычный гранатовый сок за счет содержания в нем
специфических антиоксидантов увеличивает апоптоз раковых клеток.
Апоптоз-индуцирующее свойство токсических и физических воздействий
является дозозависимым и при увеличении дозы и экспозиции те же агенты могут
индуцировать некроз.
Некроз - омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме под
воздействием болезнетворных факторов. Этот вид гибели клеток генетически
не контролируется. В качестве причин, вызывающих некроз, могут выступать
физические (например, огнестрельное ранение, радиация, электричество,
низкие и высокие температуры), токсические (кислоты, щелочи, соли тяжелых
металлов, ферменты, лекарственные препараты и др.), биологические (бактерии,
вирусы, простейшие и др.), аллергические, сосудистый (в частности, инфаркт,
инсульт), трофоневротический (пролежни, незаживающие язвы) факторы.
Некроз - это патологический процесс, развивающийся внезапно и одновременно
в большой группе клеток в результате гипоксии, физических и токсических
воздействий, под действием микроорганизмов. Некроз связан с полным
метаболическим коллапсом (упадком), который приводит к отеку клетки, ранней
потере целостности ее мембраны, повреждению митохондрий и других органелл,
что, в конечном счете, заканчивается лизисом (растворением) остатков клетки.
Некроз клетки становится причиной повреждения и воспаления окружающих клеток.
Некроз не связан с потреблением энергии и синтезом белка.
Однако, кроме апоптоза и некроза, вызывающих уменьшение клеточной массы
тканей и органов, существует и другой процесс - атрофия тканей и органов,
действующий на макроуровне. Атрофия клеток, тканей и органов связана
с прижизненным уменьшением объема ткани или органа за счет уменьшения
размеров каждой клетки, а в дальнейшем - числа клеток, составляющих ткань,
сопровождающееся снижением или прекращением их функции у изначально
нормального в размерах сформированного органа.
Атрофию обычно делят на физиологическую и патологическую. Физиологическая
атрофия наблюдается на протяжении всей жизни человека. Так, после рождения
атрофируются и облитерируются (зарастают) пупочные артерии, а у пожилых
людей атрофируются вилочковая и половые железы. В процессе старения
происходит постоянное уменьшение числа неделящихся клеток, в частности
нервных. Отчасти с этим связано уменьшение с возрастом веса головного
мозга. Хотя основная причина этого все же связана, по-видимому, с
возрастным уменьшением жидкости (воды, крови, ликвора) в тканях мозга.
Патологическая атрофия чаще всего развивается от бездействия органа или
снижения его функциональной активности. Наиболее ярко это проявляется,
например, в загипсованных мышцах и костях конечностей при лечении
переломов. При длительном постельном режиме скелетная мускулатура
атрофируется достаточно быстро вследствие бездействия. Первоначально
наблюдается быстрое уменьшение размеров клеток, которые также быстро
восстанавливают объем при возобновлении мышечной активности. При более
длительной неподвижности мышечные волокна уменьшаются и в размерах,
и в количестве.
Так как скелетная мускулатура может регенерировать в ограниченном объеме,
восстановление размеров мышц после потери мышечных волокон происходит в
основном путем компенсаторной гипертрофии оставшихся в живых волокон
в течение довольно длительного времени. Атрофия кости заключается в
уменьшении костных клеток, наступлении остеопороза (уменьшении плотности
костной ткани). Другим примером патологической атрофии может быть
атрофия зрительного нерва после удаления глаза или ткани десен после
удаления зубов.
Атрофия тканей может вызываться и другими причинами - недостаточностью
кровоснабжения в результате сужения артерий, питающих данный орган. Это
приводит к гипоксии клеток и последующему уменьшению их размеров и
количества. А в случае длительной ишемии ткани и к ее гибели либо путем
апоптоза, либо некроза.
Кроме этих причин, существуют и другие причины атрофии клеток и тканей
с возможной последующей их гибелью. Это атрофия от длительного сдавления
тканей, денервации (разрыв связи нервных волокон между центральными органами
регуляции нервной системы и самим органом), недостатка трофических
гормонов (об этом я уже говорил выше), от разных физических и химических
факторов (например, ионизирующего излучения), от элементарного недостатка
питательных веществ, а проще говоря, обычного голодания, от интоксикации
в силу разных причин (рак, хронические инфекции).
Значение атрофии для организма определяется степенью уменьшения органа
и понижения его функции. Если атрофия и склероз не достигли большой степени,
то после устранения причины, вызвавшей атрофию, возможно восстановление
структуры и функции. Далеко зашедшие атрофические изменения необратимы.
Итак, в течение всей нашей жизни в нашем организме постоянно происходят
три основных процесса, связанные с гибелью клеток, уменьшением их числа
и размеров. Это - апоптоз, некроз и атрофия. Подчеркиваю - на протяжении
всей жизни, а не только в старости.
В процессе старения человека в его клетках также накапливаются нарушения,
не совместимые с нормальным их функционированием. В итоге они тоже могут
подвергаться самоуничтожению по типу апоптоза. Однако процесс
накопления генетических нарушений в ДНК клетки протекает спонтанно,
статистически, проходит у всех с разной скоростью, даже у однояйцовых
близнецов (см. подробней выпуск моей рассылки "Старение и антистарение"
от 8 июля этого года: Окружающая среда меняет ДНК человека). Кстати,
свободные радикалы, входящие наравне с другими факторами в многочисленный
список активаторов апоптоза, при превышении ими допустимой концентрации
в клетке могут индуцировать этот процесс. Правда, для этого клеткам
не обязательно быть старыми. И молодые облученные клетки подвергаются
апоптозу.
С другой стороны, находясь постоянно в условиях не всегда дружелюбной
внешней и внутренней экологической среды, наш организм постоянно
подвергается воздействию разнообразных повреждающих факторов и реагирует
на него не только через апоптоз, но и через другие механизмы гибели клеток -
некроз и атрофию. Например, мы сильно поругались с женой, мужем или
начальником. В результате у эмоциональных людей может возникнуть спазм
сосудов сердца или мозга, приводящие к инфаркту или инсульту, а потом,
возможно, и к смертельному исходу. По статистике инфаркты и инсульты
"молодеют". Описаны случаи инфарктов даже у детей. Рак вообще встречается
в любом возрасте, а не только в старости. И его наличие у нормального
человека в данном возрасте, как и инсульта или инфаркта, есть событие
статистическое, т.е. случайное, а вовсе не закономерное.
А теперь, вооружившись вышеприведенными начальными знаниями об
апоптозе, некрозе и атрофии, вернемся к статье Скулачева, посвященной
роли апоптоза в процессе старения и опубликованной в журнале "Биохимия"
в 1999 году. Если пропустить ту ее часть, которая касается
физиологической роли апоптоза, то в качестве доказательства его роли
в старении, по сути, остаются только примеры с инсультом, инфарктом и
раком. Именно эти заболевания чаще других являются причиной смерти
в пожилом возрасте в цивилизованных странах. И именно их Скулачев
рассматривает в качестве механизма реализации феноптоза -
программированной смерти индивида. При этих заболеваниях наблюдается
апоптоз, но при них же могут наблюдаться некроз и атрофия. Недаром,
само слово "инфаркт" означает очаг омертвления в органе, т.е. некроз,
но вовсе не апоптоз и это подтверждается на морфологическом уровне.
Использование такой патологии как септический шок в качестве
обоснования возрастнезависимого феноптоза также является, мягко говоря,
не убедительным. В качестве такового может быть взята с таким же успехом
любая инфекция типа чумы, оспы и т.п., острая патология типа перитонита
и практически любая другая патология, приводящая к смерти в любом возрасте.
Более того, многие млекопитающие, не говоря уже о других представителях
животного мира, умирают вовсе не от этих заболеваний. И уже только по
этому признаку гипотеза Скулачева не может претендовать на общую теорию
старения. Что касается роли апоптоза как ведущего механизма старения
у человека, то в свете приведенных данных, на мой взгляд, она не выдерживает
никакой критики. В этой связи такие понятия как "возрастснезависимый
феноптоз" и "возрастзависимый феноптоз", вводимые Скулачевым, на мой
взгляд, являются искусственными и ничем не обоснованными.
Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что апоптоз клеток
в определенных пределах является физиологической нормой для организма,
в том числе и в процессе старения человека. И является скорее не причиной
старения, а его следствием. А потому борьба с апоптозом даже с помощью
новейших антиоксидантов, которые, по мнению Скулачева, являются чуть ли не
главными ингибиторами апоптоза, на мой взгляд, не может привести к
каким-либо серьезным успехам в плане существенного увеличения
продолжительности жизни человека и тем более его омоложения. Надо искать
другие пути.
Кстати, в интернете опубликована очень интересная статья А.Г.Бойко,
в которой он также подробно и аргументировано подвергает критике взгляды
Скулачева. Название статьи - "Очерк частной теории старения млекопитающих
и птиц. В чём ошибка академика Скулачёва? Очерк общей теории старения".
Бойко считает, что предложенная Скулачевым в его концепции феноптоза, цепь
событий митоптоз - апоптоз - органоптоз - феноптоз, есть умозрительная
абстракция, исходящая из ложных предпосылок, по крайней мере, это можно
с уверенностью утверждать относительно млекопитающих.
В следующем выпуске я надеюсь наконец-то перейти к обсуждению последних
гипотез старения, с моей точки зрения, живого классика мировой геронтологии
наподобие знаменитого Леонарда Хейфлика, нашего соотечественника Алексея
Оловникова. А то, что он уже классик, это доказано временем. Одно удивляет
и обидно, что научное сообщество, насколько мне известно, до сих пор
не воздало ему должного в виде соответствующих научных почестей - званий
и наград. Уотсон и Крик за свою модель ДНК получили нобелевские премии.
Оловников, по сути, на мой взгляд, сделал тоже нечто подобное
в геронтологии и "молчок"...
ВНИМАНИЕ!!! Если Вы не хотите, чтобы Ваше
письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием
других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости
они могут быть использованы в рассылке!
© Авторские права охраняются.
