Прежде чем перейти к основной теме, я немного коснусь своей
гипотезы старения, предложенной мной в предыдущем выпуске этой
рассылки (N 64 от 31.08.06). В соответствии с этой "Output-input
genetic hypothesis of ageing of the person" старение человека -
есть следствие генетически детерминированного процесса выключения
определенных генов и частичного включения отдельных генов на
поздних этапах онтогенеза. Мне очень приятно, что этой гипотезе
находится определенное подтверждение.
В статье, которая вышла относительно недавно в научном журнале
"Public Library of Science-Genetics", профессор-генетик Ким
утверждает, что в ходе своих исследований обнаружил группу генов,
которые менее активны у всех животных независимо от вида в старости.
Было доказано, что активность этих генов напрямую указывает на
продолжительность жизни клеток вплоть до их распада.
Раньше исследователи обращали внимание в основном на отдельные
виды животных, изучая мышей, мух или же людей только одной расы.
Белок, отвечающий за старение клеток у разных типов животных,
совсем не обязательно должен быть идентичным. Таким образом, это
затрудняло выяснение универсального механизма старения, который
являлся бы единым для всех видов животных и для человека.
Ким отбросил тезис, которым пользовались ученые до него, что
старение похоже на процесс разрушения дома, который был покинут
хозяевами. Медленно, но верно гниют полы, отстают обои и отваливается
побелка. И если общий механизм разрушения существует, то в каждом
конкретном случае последовательность и отдельные незначительные
моменты могут быть разными, считали генетики. Эта теория не дает
ответа на вопрос, почему, к примеру, черепахи, будучи в довольно
солидном возрасте, ведут и чувствуют себя как двадцатилетние.
В то же время мухи умирают в том возрасте, в котором люди
только учатся фокусировать взгляд. Иными словами, не все клетки
разрушаются в одно и то же время.
"Старение - это не скорость света, не постоянная величина", -
отвечает профессор Ким. Именно то, что люди и животные стареют
в разном возрасте, заставило ученых из Стэнфорда обратить более
пристальный взгляд на этот процесс. В итоге они пришли к выводу,
что в клетках живых организмов существует некий управляющий ген,
который их поддерживает и восстанавливает, но только в течение
определенного заранее запрограммированного срока. Как только эта
своеобразная система ремонта выключается, старение и смерть
становятся неизбежными. Поэтому черепахи живут сотни лет без
видимых признаков старения, а мухи проходят свой жизненный путь
немногим более чем за одну неделю. Несмотря на то что
исследования Кима не отвечают на вопрос, каким образом задается
временная величина, в процессе которой старение происходить не
будет, они дают возможность для точного определения момента,
когда клетка отжила свое и ее ждет смерть.
В новом исследовании ученые изучали активность генов,
ответственных за продукцию tlrf-белка у животных в их разном
биологическом возрасте. Оказалось, что определенная группа генов
начинала продуцировать меньше белка, когда клетки старели. И это
явление отмечено у всех изученных животных в разных тканях организма.
Чем же вызвано замедление продукции белка? Как считают исследователи
из Стэнфорда, в природе животные начинают стареть примерно в том
возрасте, когда их смертность наиболее высока. Например, 90% мышей
в природе погибают в первый год жизни, и в лабораторных условиях
признаки старения у них отмечаются примерно в этом же возрасте.
И что наиболее важно, как заявляет профессор Ким, старения не было
бы вовсе, если бы в клетках не было этой генетической программы
саморазрушения.
Теперь, когда ясен сам механизм старения, задаваемый генетическими
параметрами, задача ученых на ближайшее будущее состоит в обнаружении
того, чем он вызван. "Люди думают, что старение и налоги - вещи
неизбежные, - иронизирует Стюарт Ким. - Однако в случае со старением
это совершенно не так".
В отличие от Кима, я считаю, что нет одного единого гена, который
в определенный момент выключается и приводит к скачкообразному
процессу старения. Люди не черепахи, мы стареем медленно и
постепенно. И эта постепенность обусловлена, в соответствии с
моей гипотезой именно постепенным (а не скачкообразным, как у Кима)
выключением ряда важных генов (а не одного единого гена, как у Кима),
ответственных за жизнеобеспечение клеток. Таких необходимых для
выживаемости клеток генов может быть много. Безусловно, одними
из главных из них должны быть митохондриальные гены, обеспечивающие
нормальный энергетический обмен клетки.
При этом какие-то гены по мере старения могут даже включаться.
Данные, касающиеся включения определенных генов на поздних этапах
индивидуального развития, т.е. в старости, представлены в конце
этого выпуска на примере возрастного изменения качественного состава
белка эластина.
Кстати, замечу, что мой первый и единственный наставник в
геронтологии Л.В.Комаров еще в 50-60-е годы уже прошлого века
считал, что именно в механизмах энергетического обмена клетки
может лежать ключ к победе над старостью.
А теперь продолжу рассмотрение морфологических изменений,
происходящих в нашем организме в процессе его старения, начатое
в предыдущем выпуске. В этом выпуске будут показаны изменения
в сердечно-сосудистой системе, которые, как считают многие ученые,
в основном и определяют продолжительность жизни (ПЖ) человека.
Начну с сердца - нашего "пламенного мотора". Его вес с возрастом
в общем уменьшается. Однако конкретные цифры у разных авторов
отличаются. Например, одни авторы считают, что, достигая к 50-60
годам веса примерно в 300 гр. у женщин и 350 гр. у мужчин, затем
он начинает медленно уменьшаться. Другие авторы вообще не видят
особой разницы в весе между старыми мужчинами и женщинами. Например,
в возрасте 71-75 лет вес сердца в среднем, по некоторым данным,
равняется 325 гр. у мужчин и 327 гр. у женщин.
Более того, при уменьшении общего веса тела с возрастом не
происходит адекватного уменьшения веса сердца. Другие авторы
обнаруживают даже увеличение веса сердца свыше 350 гр. у мужчин
около 80 лет в 28-30% случаев.
При этом многие авторы отмечают такую же большую вариабельность
веса сердца у пожилых людей (старше 70 лет), как и у более молодых
(18-65 лет), которая может достигать 50-70 гр. по отношению к
средним величинам.
Был даже предложен особый индекс Мюллера для определения
потенциального долголетия, исходя из соотношения веса сердца к
весу всего тела. Было показано, что с увеличением ПЖ он возрастает.
В возрасте 85-90 лет у мужчин он достигает 7.4, а у женщин - 8.35.
Правда, некоторые ученые считают, что индекс Мюллера растет у стариков
за счет того, что вес тела с возрастом уменьшается быстрее и на
большую величину, чем вес сердца. А потому не связан с долголетием.
Большие разногласия по поводу веса сердца и его соотношения к
общему весу тела вызваны не только большой вариабельностью веса
сердца, но и отсутствием общего понимания того, что мы собственно
мерим - его мышечную ткань или суммарный вес. Дело в том, что с
возрастом на жировую ткань может приходиться до 50% общего веса
сердца.
С возрастом сердце увеличивается в размерах. В частности, после
49 лет оно увеличивается в длину на 4 мм, а в ширину - на 10 мм.
С возрастом наблюдается и расширение всех полостей сердца, что
ведет к расширению всех отверстий внутри него. Например, средний
диаметр отверстия, отделяющего предсердие от желудочка
(атриовентрикулярного отверстия), в возрасте 6-10 лет равен 65-65 мм,
в возрасте 31-40 лет - 104-122 мм, а возрасте 65-67 лет - 124-132 мм.
При этом после 49 лет длина полости левого желудочка увеличивается
на 15 мм.
Периметр грудного отдела аорты в возрасте 60-70 лет по сравнению
с таковым у 20-летних юношей увеличивается на 2.5 см, а по
сравнению с 50-летними - на 1 см. Периметр брюшного отдела аорты
увеличивается соответственно на 1.5 см и 1 см. То есть многолетние
(в течение многих десятилетий) ударные пульсации сердца неизбежно
вызывают механическое расширение крупных сосудистых стволов.
С возрастом нарастает расширение и извитость артерий разного
калибра, что опять же связывают с пульсовыми волнами, которые
постоянно чисто физически как расширяют сосуды, так и удлиняют их.
Тем более что с возрастом падает эластичность сосудов. Отсюда мы
часто видим на лицах пожилых людей пульсирующие сосуды, вены
на висках, руках, ногах, расширенную капиллярную сеть в области
носа, щек, подбородка. Не редко рыхлые стенки артерий и аорты
обусловливают сосудистые аневризмы (мешкообразные выпячивания),
которые часто разрываются, вызывая, например, инсульт, внутреннее
кровотечение и смерть.
Выше я уже говорил о возрастном ожирении сердца, которое часто
сопутствует общему ожирению, но не всегда. При ожирении сердца
жир откладывается практически во всех слоях его стенки (эпикарде,
миокарде, эндокарде), чаще в области правого желудочка. Это приводит
к сердечной слабости и часто лежит в основе острой декомпенсации
при разных стрессовых состояниях, например, операциях, инфекции
и др., которая может привести к смерти пациента.
Ученые выяснили, что ожирение сердца обусловлено замещением
жировой клетчаткой атрофирующей с возрастом мышцы сердца, то есть
является заместительным. Саму мышечную атрофию связывают с
возрастным уменьшением интенсивности тканевого дыхания в миокарде.
Морфологическим подтверждением этому является уменьшение в мышечных
волокнах числа митохондрий. Как хорошо известно, именно в последних
находятся ферменты, отвечающие за окислительные процессы в клетке.
Таким образом, одним из важных способов борьбы со старением
является поддержание количества митохондрий в клетке на должном
уровне. Поэтому все факторы, которые увеличивают число митохондрий
в нормальных (не опухолевых) клетках у пожилых людей можно смело
относить к потенциальным геропротекторам.
Как и в других клетках, в клетках миокарда с возрастом
накапливается липофусцин, который часто называют пигментом старения.
Кроме этого, происходит накопление особого вещества под названием
сердечный коллоид (сложный гликогено-протеиновый комплекс). Его
количество, по некоторым данным, у пожилых людей (57-92 года)
увеличено в 4 раза по сравнению с его содержанием у молодых
людей (3-50 лет). При этом отмечено, что количество сердечного
коллоида увеличивается и при гипертрофии сердца. В частности, разница
между содержанием этого коллоида в молодой и пожилой группах,
имеющих гипертрофированное сердце, была гораздо меньше, чем
таковая в группах с не гипертрофированным сердцем. Однако содержание
сердечного коллоида в пожилых группах было практически одинаково
как среди имеющих гипертрофированное сердце, так и не имеющих его.
Некоторые ученые связывают повышенное содержание сердечного
коллоида у пожилых людей с переходом их обмена энергии на
анаэробный гликолиз (получение энергии за счет реакций без участия
кислорода), при котором наблюдали переходные формы от
мелкозернистого гликогена к сердечному коллоиду. На мой взгляд,
скорее всего, такой переход является вынужденным, компенсаторным
как ответ организма на уменьшение числа митохондрий в клетке и
соответствующее уменьшение аэробного (с участием кислорода)
пути получения энергии.
С возрастом также уменьшается масса циркулирующей крови,
расширяется капиллярное ложе, замедляется кровоток, снижается
сократительная функция миокарда, повышается артериальное и
снижается венозное давление.
Среди перечисленных изменений особую роль придают повышенному
давлению как фактору риска для инфаркта миокарда и инсульта головного
мозга. Однако в этом вопросе у разных ученых нет общего понимания.
Об этом говорит хотя бы тот факт, что нет единого мнения о том,
какое давление считать нормальным для лиц пожилого возраста.
В интернете на эту тему есть огромное количество информации.
Поэтому я не буду ее повторять. Сделаю только несколько замечаний.
С одной стороны, вроде бы ясно, что у стариков не может быть
такого же давления, как у молодых, так как с возрастом все меняется.
Иначе мы бы не старели. С другой стороны, отчего все же отталкиваться
при установлении нормы артериального давления (АД) для стариков.
Можно, например, в качестве такой отправной точки взять АД у
90-летних или 100-летних стариков. Так, венгерские ученые показали,
что у их 100-летних стариков АД обычно равняется 160/80 мм рт.ст.
Но в ряде случае максимальное (систолическое) давление колебалось
в диапазоне 170-200, а минимальное (диастолическое) - в пределах
70-100 мм рт.ст.
У старых женщин (68-80 лет) систолическое давление значительно
превышает таковое у мужчин того же возраста (167 и 136 мм рт.ст.
соответственно). Диастолическое давление у них соответственно
равнялось 89 и 78 мм рт. ст. Ряд авторов отмечает, что у 95%
людей старше 65 лет систолическое давление может колебаться от
100 до 212, а диастолическое от 55 до 112 мм рт. ст. Как видно,
размах АД у пожилых людей очень высок. Однако у пожилых людей
с возрастом дальнейшего прогрессирования повышения АД обычно
не происходит. Более того, некоторые ученые считают, что прибор
для измерения АД определяет у стариков не только и не столько
величину внутрисосудистого давления, сколько физическое
сопротивление сжатию уплотненных артерий манжеткой.
Наконец, более высокое АД у женщин по сравнению с таковым
у мужчин, тем не менее, не мешает им в среднем жить дольше
последних. Все это дает основание некоторым ученым считать, что
"с артериальным давлением у стариков, вопреки установившемуся
мнению, следует очень мало считаться" или "что такое нормальное
кровяное давление в позднем возрасте - это философский вопрос,
на который каждый исследователь дает свой ответ".
Более того, ряд ученых даже считает, что высокое давление
в старости может быть полезным, компенсаторным и одной из
вынужденных мер организма при возрастной недостаточности
периферического кровообращения. Поэтому многие ученые
акцентируют внимание на том, что любой переход от высоких цифр
АД (но для стариков нормальных) к низким (нормальным для
молодых) может представлять для пожилого человека не меньшую
опасность, чем гипертонический криз в более молодом возрасте.
Показано, что умеренная физическая нагрузка может способствовать
поддержанию сердечно-сосудистой системы у стариков на достаточно
высоком для нормального существования уровне в течение длительного
времени. Однако надо помнить, что у пожилых людей после физической
нагрузки систолическое давление быстро поднимается и остается
повышенным после окончания работы в течение гораздо более длительного
времени, чем у молодых. Это относится и к пульсу.
Из возрастных изменений в сосудах необходимо обратить внимание
прежде всего на то, что фактически уже после 30 лет в них наблюдаются
изменения, соответствующие диффузному, а иногда и бляшечному
артериосклерозу. К 40 годам содержание кальция в стенке аорты
резко возрастает, что, естественно, влияет на ее эластичность.
Потеря эластичности сосудистой стенки приводит к тому, что,
например, растяжимость аорты у умерших в возрасте 70-75 лет по
сравнению с умершими в 20 лет уменьшается в три раза. Это приводит
к разрывам аорты у пожилых людей при гораздо меньшей нагрузке
на нее, чем у молодых. Потеря эластичности, кстати, приводит и
к увеличению скорости пульсовой волны, которая в возрасте 60-70
лет равняется примерно 10 м/сек, а в возрасте 20 лет только
около 6 м/сек. Поэтому данный показатель часто используют в
разных тестах по определению биологического возраста.
Существенные изменения происходят в капиллярной сети. По мере
старения организма уменьшается количество функционирующих
капилляров на единицу площади. Например, в возрасте 18-40 лет
их количество в области ногтевого ложа равно в среднем 9, а в
возрасте 90 лет и старше всего около 6. Эта разница еще более
существенная на ногах. Более того, часто обнаруживаются участки,
вообще лишенные капиллярных петель. Потенциально эти участки,
лишенные кровоснабжения, обречены на скорую атрофию. Отмечается
снижение проницаемости капилляров, что приводит к уменьшению
поступления веществ как в направлении кровь-ткань, так и в
обратном направлении. Особенно это существенно для сердечной
мышцы, в которой с возрастом капиллярная сеть значительно
уменьшается, что ведет к снижению ее сократительной способности
и нарастающей сердечной недостаточности.
При микроскопии капилляров обнаруживается возрастное уменьшение
количества эндотелиальных клеток, из которых в том числе состоит
сосудистая стенка. Между самими клетками увеличиваются промежутки.
При электронной микроскопии капилляров с возрастом обнаруживают
утолщение их базальной мембраны, накопление коллагеновых волокон,
уменьшение диаметра пор, через которые осуществляется обмен веществ.
Другой особенностью возрастного изменения функционирования
капилляров является изменение их реакции на внешние раздражители.
В частности, более замедленная реакция на нервные раздражители
и более быстрая на гуморальные. Кроме того, эти реакции становятся
гораздо более замедленными. Все это есть частное проявление
более общего явления. А заключается оно в том, что с возрастом
в регуляции разных систем организма, в том числе и сердечно-
сосудистой, начинают преобладать филогенетически более древние,
инертные гуморальные механизмы и ослабевать роль филогенетически
более молодых, мобильных нервных механизмов.
У меня нет оснований сомневаться в том, что такое же происходит
и на генетическом уровне. То есть вначале старение человека
происходит по эволюционно более раннему механизму в соответствии
с моей "Output-input genetic hypothesis of ageing of the person"
(см. предыдущий, 64-й выпуск этой рассылки от 31.08.06), а потом,
на мой взгляд, к нему подключается эволюционно более поздний
генетический механизм старения по Оловникову. Хотя я не исключаю,
что оба этих механизма старения могут работать параллельно. Вполне
возможно, что существуют и другие эволюционные механизмы старения
человека.
Необходимо еще остановиться на следующих особенностях
функционирования сосудов. Показано, что артериальная стенка требует
для своего обмена относительно небольшое количество кислорода.
Однако с возрастом, когда наступает утолщение сосудистой стенки,
нарушение проницаемости ее внутреннего слоя и пропитывание белками
плазмы крови, поступление кислорода в сосудистую стенку существенно
затрудняется. А это может даже привести к некрозу отдельных участков
сосудистой стенки с последующим образованием в этом месте
атеросклеротических бляшек.
Кроме того, ограничение в поступлении кислорода приводит к
нарастанию анаэробного гликолиза, высокой продукции молочной кислоты
и ацидозу (повышенной кислотности), который оказывает дополнительное
разрушающее действие на эластичные структуры сосудистой стенки.
Однако анаэробный гликолиз может происходить даже и при высоком
содержании кислорода, возможно, в результате возрастного уменьшения
количества митохондрий в клетке. Все это показывает, насколько
сложны нарушения, происходящие в сосудистой стенки с возрастом.
Перечисленные изменения в структуре сосудистой стенки и капиллярах
неизбежно приводят к возрастному уменьшению кровоснабжения всех
органов и тканей и последующей за этим нарастающей кислородной
недостаточности. А это, в свою очередь, приводит в итоге к возрастной
атрофии органов и тканей, их жировому перерождению. На функциональном
уровне недостаточность периферического кровообращения проявляется
в более быстрой утомляемости пожилых людей и необходимости более
длительного времени для восстановления сил.
И, наконец, я хотел бы остановиться на еще одном очень важном,
с моей точки зрения, моменте. А заключается он в том, с возрастом
происходит качественная смена аминокислотного спектра белка
эластина, входящего в состав сосудистой стенки. В частности,
эластин аорты у пожилых людей содержит больше таких аминокислот
как аргинин, глютаминовая кислота и меньше валина, глицина и пролина.
Кроме того, в эластине старых людей содержится до 5-18 % кальция,
который отсутствует в юношеском возрасте. Все это может
свидетельствовать в пользу того, что в старости включаются совершенно
другие гены, чем в молодости. А это уже "льет воду на мельницу"
моей "Output-input genetic hypothesis of ageing of the person"
(см. выпуск N 64 этой рассылки от 31.08.06).
В этом выпуске я остановился только на некоторых моментах,
связанных со старением сердечно-сосудистой системы на морфологическом
уровне, которые мне показались наиболее интересными.
Разумеется, возрастное увеличение всех полостей и отверстий сердца,
атрофия миокарда, уменьшение растяжимости сосудистой стенки и
нарушение ее проницаемости, сокращение капиллярной сети, сосудистые
аневризмы и другие изменения в морфологии сердечно-сосудистой системы
не могут не сказаться на уменьшении полноценности кровообращения,
вызванное в том числе чисто физическими причинами.
И здесь опять возникает тот же вопрос, который я задавал в
предыдущем выпуске - как различные геропротекторы могут реально
влиять на эти старческие морфологические изменения, в частности
в сердечно-сосудистой системе, в смысле их сдвига на более
молодой морфологический уровень. Например, в плане сохранения
количества митоходрий в клетках сосудистой стенки и миокарде на
уровне молодого организма, блокады клеточной атрофии миокарда
или недопущения сосудистых аневризм. Без этого все разговоры о
положительном влиянии геропротекторов на ПЖ, на мой взгляд,
лишены смысла. В конце концов, сама величина ПЖ без оценки
сопутствующей ей качества жизни мало чего стоит. А у лабораторных
объектов мы можем зафиксировать в основном только саму величину
ПЖ, какие-то функциональные показатели и не можем спросить у них,
что они при этом чувствуют...
Имея иногда возможность общаться с людьми старше 90 лет,
я могу сказать только одно - в основном это очень жалкое
зрелище. И я никому не пожелаю такого долголетия. Те, у кого
из них еще сохранилась трезвая оценка окружающей действительности,
это понимают и желают только одного - скорой и не очень
мучительной естественной смерти. Правда, некоторые их них все же
еще цепляются за жизнь. Но разве можно назвать жизнью практически
постоянное нахождение в постели или в кресле, когда ты сам
не можешь дойти до туалета и тебя кормят с ложечки, когда
ты постоянно находишься в полусознательном состоянии и только
иногда можешь придти в себя и более или менее осознанно
пообщаться с окружающим тебя миром и близкими людьми,
а потом опять забыться.
Разумеется, бывают редкие исключения, например, наш замечательный
народный артист СССР В.Зельдин и другие долгожители, которых иногда
показывают по телевизору... К сожалению, с такими энергичными,
работоспособными и самостоятельно обслуживающими себя долгожителями
(кому уже за 90-100 лет) мне лично пока не приходилось общаться.
В заключение хочу еще раз подчеркнуть, что, на мой взгляд, одной
из главных (если не самой главной) ошибок большинства геронтологов
является попытка найти единый общий механизм старения для всех живых
существ. Это приводит к частому конфликту данных, полученных
разными геронтологами на разных модельных объектах, так как у
последних могут быть совершенно разные механизмы старения. Именно
поэтому в своих рассуждениях я сузил рамки своей гипотезы старения
до человеческого рода и назвал ее "Output-input genetic hypothesis
of ageing of the person". Другое дело, что для ее построения можно
использовать какие-то аналогии с другими животными.
Второй главной ошибкой, на мой взгляд, является попытка ученых
найти один главный механизм старения для человека. Я думаю, что этих
механизмов старения человека может быть гораздо больше, чем один,
и они системно связаны между собой. Я считаю, что есть, по крайней
мере, несколько эволюционно разных механизмов старения человека.
И в этом случае спор о том, какой из этих механизмов главный,
напоминает мне классический спор о курице и яйце. Чем скорее мы
избавимся от этих заблуждений, тем скорее мы докопаемся до истины.
Третье. Очень часто мы подменяем понятие "старение", "старость"
понятием "продолжительность жизни". Особенно если это касается
опытов на простейших объектах типа червей, мух, клеточных культур
и т.п., данные на которых мы с непонятной легкостью переносим на
человека.
И, наконец, четвертое. Как бы разные ученые не афишировали
свои выдающиеся достижения по увеличению ПЖ лабораторных объектов
в разы по отношению к норме в результате разных воздействий, эти
результаты вместе с теориями, лежащими в их основе, ровным счетом
ничего не будут стоять до тех пор, пока такая же их эффективность
не будет показана на человеке. Если, конечно, увеличение ПЖ этих
лабораторных объектов не является самоцелью. Частично можно доказать
их эффективность для человека в случае "омоложения" под их действием
возрастных морфологических изменений разных систем его организма,
например, указанных в этом и предыдущем выпусках.
ВНИМАНИЕ!!! Если Вы не хотите, чтобы Ваше
письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием
других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости
они могут быть использованы в рассылке!
© Авторские права охраняются.
