В этом выпуске я прерву логическую очередность изложения
фактического материала в своей рассылке. То есть перенесу очередное
изложение морфологических изменений в организме человека в процессе
его старения на следующие выпуски. Вызвано это тем, что недавно появились
новые интересные сообщения, которые хотелось бы обсудить в первую очередь.
Но вначале исправлю одну неточность, которую я допустил в предыдущем
(65-м) выпуске, когда говорил о своей новой гипотезе старения человека
("Output-input genetic hypothesis of ageing of the person"). В нем шла
речь о том, что, в соответствии с моей гипотезой старения человека,
первым включается эволюционно более молодой (а не более ранний, как
написано в 65-м выпуске), а потом включается эволюционно более старый
(а не более поздний, как написано в 65-м выпуске) генетический механизм
старения.
Недавно на сайте www.inauka.ru от 24.11.06 была опубликована
информация о заседании в Москве очередного научного кафе (оказывается
есть уже и такие; вполне возможно, что скоро будут открываться и
научные рестораны, чтобы по полной программе совместить приятное
с полезным). Это научное кафе было организовано агентством "ИнформНаука" и фондом
Дмитрия Зимина "Династия" по проблемам старения и продолжительности
жизни. В него были приглашены известные специалисты, которые должны
были бы представлять разные точки зрения на процесс старения. Однако
состав участников дискуссии оказался весьма традиционный для последнего
времени - в основном это одни и те же лица - "научные генералы".
Как обычно, это директор НИИ физико-химической биологии им. А.Н.
Белозерского академик В.П.Скулачев, директор московского Института
геронтологии академик В.Н.Шабалин, директор санкт-петербургского
Института биорегуляции и геронтологии член-корр. РАМН В.Х.Хавинсон
и менее известные для не профессионалов ученые.
А потому и круг гипотез, которые обсуждались, тоже оказался более
чем узким (судя по публикации на сайте www.inauka.ru) и до боли знакомым.
В основном речь шла, как обычно, о гипотезе старения Скулачева, в
соответствии с которой главным врагом являются "ядовитые формы кислорода",
которые образуются в митохондриях и разрушают клеточные структуры.
А значит, чтобы бороться со старением, надо прежде всего нейтрализовать
эти самые вредные формы кислорода. Для этих целей в лаборатории Скулачева
был создан особый "Ион Скулачева" в качестве мощного антиоксиданта,
который хорошо себя показал (со слов его автора) при лечении некоторых
глазных болезней у животных. Я говорю "со слов автора", так как нигде
пока еще не видел научных публикаций Скулачева на эту тему в
соответствующих научных журналах по глазным болезням. Возможно,
я просто их проглядел.
Другой подход изложил профессор Е.А.Нудлер, приехавший в Россию из
Америки, чтобы показать нам как надо бороться со старостью. Для этих
целей в рамках фонда "Династия" под его руководством в Москве была
организована лаборатория "Геронлаб". В соответствии с взглядами Нудлера,
старение - "это накопление повреждений клеточных структур, которое
кончается гибелью клетки. В организме увеличивается количество
вредоносных мутаций, которые снижают жизнеспособность". В общем,
по сути, эта давно известная гипотеза старения ничем не отличается
от гипотезы Скулачева. В обоих случаях главное внимание придается
повреждению отдельных клеточных структур как первопричины старения.
Однако в отличие от Скулачева, отрицающего необходимость для эволюции
старения и смерти, Нудлер стоит, на мой взгляд, на более реалистических
позициях. В частности, он считает, что "старение неизбежно с позиций
эволюции и обеспечивает смену поколений живых организмов", то есть
придерживается канонических (общепризнанных - БК) взглядов на старение.
Для борьбы со старением у Нудлера есть свой подход. Он говорит:
"Мы не 'ловим' свободные радикалы, а стараемся усилить защитные силы
организма". В свои союзники его лаборатория взяла так называемые белки
теплового шока, которые в два раза продлевают жизнь червячку нематоде.
Напомню, что белки теплового шока обнаружены у многих животных и
даже в клеточной культуре как защитная реакция клеток организма на
стресс самой разнообразной природы. Представляет интерес, с точки
зрения Нудлера, также изучение в процессе старения роли оксида
азота (NO).
Таким образом, ничего нового в этой дискуссии, на мой взгляд,
сказано не было. Возникает вопрос, а какой смысл вкладывают ее
организаторы в проведение таких дискуссий в кафе. Единственную
потенциальную пользу я вижу только, возможно, в приятном общении
знакомых друг другу людей и обзаведении новых полезных знакомств
и контактов.
А теперь я хотел бы вернуться к обсуждению своей гипотезы старения
человека ("Output-input genetic hypothesis of ageing of the person"),
которая впервые была предложена в 64-м выпуске этой моей рассылки
от 31.08.06. Когда предлагается какая-либо гипотеза, то обычно
стараются предложить и какие-то механизмы ее реализации, не
противоречащие уже известным фактам. Со временем любая гипотеза
("голая кость") обрастает новыми фактами ("мясом"), ее подкрепляющими,
или вступает с ними противоречие. В последнем случае гипотезу надо
модифицировать или совсем от нее отказаться как несостоятельной.
В случае непротиворечия существующим фактам "кость" прочно срастается
с "мясом" и превращается в самостоятельно функционирующий "орган",
то есть гипотеза становится теорией.
Пока явно противоречащих своей гипотезе фактов я не нашел, а
потому и дальше буду стараться ее развивать в свете новых данных.
А такие данные появляются, что позволяет мне предложить механизмы
генетической реализации предложенной гипотезы. Напомню, что в
соответствии с моей гипотезой старение человека на генетическом
уровне обусловлено в основном выключением ("output") жизненно важных
генов, в частности, отвечающих за энергетический обмен, и возможным
включением ("input") отдельных генов в соответствии с определенной
программой. Однако степень жесткости (детерминированности) этой
программы пока остается для меня не ясной.
Прежде чем предложить возможные механизмы реализации своей гипотезы,
я изложу некоторые факты, которые были положены в их основу.
Недавно сразу в нескольких научных журналах ("Nature", "Nature Genetics"
и "Genome Research") появились очень интересные статьи, которые могут
совершить настоящий переворот в медицинской генетике. Ученые из 13 ведущих
научных центров США и Великобритании в ходе широкомасштабного исследования
выявили дополнительный уровень организации генома человека. В частности,
в результате полной расшифровки геномов 270 индивидов европейского,
азиатского и африканского происхождения им удалось обнаружить у них
значительные вариации в числе копий одних и тех же фрагментов ДНК. Это
открытие переворачивает традиционные представления о функции генов и
причинах развития ряда тяжелых заболеваний.
Действительно, до последнего времени считалось аксиомой, что подавляющее
большинство генов присутствуют в организме в двух копиях, достающихся
индивиду по одной от отца и матери. В то же время удвоения и утроения
пар генов традиционно считались мутациями, возникающими в результате сбоев
при обмене участками между хромосомами в процессе формирования половых
клеток (то есть в мейозе - БК). Данные последнего исследования указывают
на то, что такие "сбои" происходят значительно чаще.
Также считалось, что вариации между людьми связаны преимущественно
с различиями в последовательностях отдельных "букв "(нуклеотидов) в
молекуле ДНК. Полученные данные позволяют теперь считать, что различия
между людьми могут объясняться и наличием у людей множества копий
некоторых важных генов, которые образуют человеческий геном.
Новые данные показывают, что люди на генетическом уровне не являются
идентичными на 99,9%, как считали раньше. Эта идентичность гораздо меньше
и равна как минимум не больше 99%.
Таким образом, показано, что у людей имеется не две копии каждого гена
(по одной от каждого из родителей), а, возможно, множество копий, причем
их количество может варьировать от человека к человеку. При этом
исследователи предполагают, что вариации в количестве копий генов - это
генетическая норма. Ученые также думают, что многие заболевания могут
быть вызваны аномальной потерей либо приобретением копий некоторых
важных генов.
Более значимой оказалась и разница между человеком и его ближайшим
родственником - шимпанзе. С учетом новых данных, их геномы совпадают
не на 99%, как считали раньше, а только на 96%.
По мнению ученых, полученные ими данные позволяют предположить,
что спонтанному увеличению числа копий генов подвержено приблизительно
12% генетического материала, причем каждый человек обладает уникальным,
только ему присущим набором дополнительных копий. В частности, этим
могут объясняться физические и даже умственные отличия разных людей.
Новый механизм генетической изменчивости, безусловно, влияет на
предрасположенность к ряду тяжелых заболеваний, отмечает участник
этого исследования Чарльз Ли. По его мнению, с копированием генов
в той или иной степени связаны 17 заболеваний одной только нервной
системы, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Другой участник этого исследования, американский профессор Джемс
Лапски, всемирный авторитет в медицинской генетике, считает, что
"...это исследование навсегда изменит область генетики человека".
Лапски заявил, что полученные выводы опровергают базовые принципы
генетики человека, которые отстраивались со времен Грегора Менделя,
"отца" менделевской генетики XIX века, и Джима Уотсона и Фрэнсиса
Крика, открывших двойную спираль ДНК в 1953 году.
"Уже невозможно считать человеческие черты результатом, прежде всего,
простых изменений ДНК. При всем уважении к Уотсону и Крику, многие
менделевские и сложные черты действительно могут быть результатом
структурных вариаций генома", - сказал Лапски.
Новое открытие в области генетики человека, на мой взгляд, кроме
сказанного, позволяет по-новому посмотреть на многие случаи
наследования ряда признаков и заболеваний, которые не укладывались,
вопреки ожидаемому, в известные законы наследования и которым раньше
не находилось разумного объяснения.
Однако остается неясным биологический смысл умножения ряда генов
только у представителей определенной расы. Например, почему одни гены
копируются, а другие нет. Некоторые ученые, на мой взгляд, вполне
обоснованно связывают это явление с экологической целесообразностью.
Так, ген CCL3L1, многократно копируется у людей африканского происхождения,
что повышает, по-видимому, их сопротивляемость ВИЧ-инфекции. Другой ген,
участвующий в создании белка крови, многократно копируется у людей из
Юго-Восточной Азии и, по-видимому, помогает им в борьбе против малярии.
Другие исследования, как уже отмечалось выше, показали связь вариации
количества копий некоторых генов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.
Интересным является вопрос о возможном количестве копий для одного
гена. Частично не него отвечают американские ученые, которые в
последнем номере журнала "Science" опубликовали статью о гене MGC8902.
Так вот. Они обнаружили, что этот ген представлен в геноме человека аж
в количестве 212 копий! Активность данного гена отмечена в отделах мозга,
связанных с когнитивными (познавательными - БК) функциями. К таким
функциям относятся восприятие информации, ее анализ и обработка,
хранение информации (память) и передача информации (речь).
В телах и дендритах (отростках - БК) нейронов, расположенных в
вышеотмеченных отделах мозга также обнаружен продукт экспрессии этого
гена - белок DUF1220 с неизвестной пока функцией. Определение количества
копий этого гена у людей и некоторых животных
показало их различие. Так, больше всего таких копий (212) содержалось
в геноме человека, у шимпанзе их было 37, а у мышей и крыс - всего одна.
Предполагается, что такая особенность генома человека является одной из
многих причин, отличающих Человека Разумного (то есть нас с вами - БК)
от представителей животного мира.
Относительно недавно в журнале "Nature" группа опять же американских
и английских генетиков представила полную генетическую расшифровку самой
большой, первой хромосомы человека. Оказалось, что эта хромосома состоит
из 3141 генов, 991 псевдогенов и большого количества кодирующих
последовательностей пока с неясными функциями. Таким образом, в первой
хромосоме сконцентрировано наибольшее количество генов из всех 23 имеющихся
у человека. С первой хромосомой уже связывают более 350 наследственных
заболеваний и немалое количество злокачественных опухолей.
Собственно опубликование этой статьи в 2005 году ознаменовало окончание
15-тилетнего международного проекта по "Геному человека". Однако ученые
напоминают, что полное определение (точнее, на уровне 99% от всего
генома - БК) всей последовательности нуклеотидов в геноме человека
(полное секвинирование генома) является пока только первым и самым
легким этапом по расшифровке генома человека. Пройдет еще не один
десяток лет, прежде чем ученые будут располагать полной информацией
о функциях генома и о принципах его работы на всех этапах онтогенеза
(индивидуального развития - БК) человека.
Более того, даже вопрос об общем количестве генов в геноме человека
пока остается открытым. В настоящее время никто из генетиков не может
с уверенностью назвать их точное количество. По последним данным, это
число лежит в пределах 22-25 тысяч, однако американские ученые,
в статье, опубликованной в журнале "PLoS Computational Biology", заявили
о находке дополнительных 5286 регионов, которые могут транскрибироваться
(осуществлять синтез РНК на ДНК - БК). А объясняется это тем, что
появляются новые методы анализа, заставляющие частично пересматривать
уже ранее полученные данные.
Например, применяя новый метод, основанный на детекции геномных
отпечатков транскрипции, ученые обнаружили в геноме человека новые
гены-невидимки, невидимые обычными методами. Ученые предполагают,
что в большинстве случаев найденные ими гены не являются
белок-кодирующими, но выполняют определенные и пока неизвестные
функции.
Большой интерес представляет связь между выраженностью морфологических
признаков и степенью активности (экспрессией - БК) отдельных генов.
В том же 2005 году был завершен и проект "Геном собаки", благодаря
которому появилась возможность вести поиск генетических маркеров,
ассоциированных с морфологическими особенностями собак различных пород.
Число последних разного использования сейчас насчитывается свыше 400.
Так, было показано, что размеры скелета собак связаны с вариацией в
гене инсулиноподобного фактора роста - 1 (IGF-1).
Ранее было известно, что породы собак отличаются друг от друга не
набором генов, а уникальной комбинацией вариантов (аллелей) абсолютно
идентичных генов. Эти комбинации являются результатом одомашнивания
собак и их искусственным отбором.
Ученые из Национального института исследования генома человека на
ежегодной встрече Американского общества генетики человека осенью
этого года доложили интересные результаты по выявлению генетических
маркеров, ассоциированных с размерами скелета у собак мелких и крупных
пород (португальская водяная собака, йоркширский терьер, шпиц, датский
дог, сенбернар и др.).
В ходе сравнительного исследования с использованием геномного
сканирования было обнаружено, что межпородные и внутрипородные
различия в размерах скелета собак в значительной степени обусловлены
полиморфизмом (изменчивостью - БК) гена IGF-1. Почти все собаки крупных
пород являлись носителями аллеля гена IGF-1, который ассоциировался
с его большей экспрессией; в свою очередь почти все собаки мелких
пород носили другую, неактивную версию этого гена.
Продукт гена IGF-1, инсулиноподобный фактор роста-1, известен как
посредник гормона роста. Он ускоряет синтез белка и замедляет его
разрушение, что сопровождается увеличением мышечной массы и силы;
он также стимулирует расщепление жиров, улучшает деятельность сердца,
почек и печени. На трансгенных моделях животных (выведенных в результате
искусственного генетического скрещивания - БК) было показано, что
сверхэкспрессия гена IGF-1 без физических нагрузок увеличивает
мышечную массу на 20%.
Исследования по выявлению связи полиморфизмов гена IGF-1 с ростом,
массой тела, силой и мышечной массой ведутся и у человека. Так,
в промоторе (регуляторном сегменте - БК) этого гена обнаружен вариабельный
участок, состоящий из CA-повторов, число которых может варьировать
от 10 до 24 (в среднем их 19). Данные показывают на корреляцию числа
CA-повторов с уровнем экспрессии гена. В одинаковой степени как малое,
так и большое число этих повторов ассоциируется со снижением
количества IGF-1 в крови. И только носители 19 CA-повторов (их также
называют носителями аллеля 192) в процессе тренировок развивают силу
в большей степени, чем носители других аллелей.
Наконец, я коснусь очень интересного гена под названием "Клото",
который, в отличие от предшествующих генов, имеет самое прямое
отношение к процессу старения.
Впервые об этом гене было сообщено группой ученых под руководством
Макото Куроо из медицинского центра университета Техаса в Далласе еще
в 1997 году. В ходе того исследования ученые нашли у мышей ген, при
повреждении которого у животных появлялись такие же признаки старения,
как у людей: артерии теряли эластичность, кости утончались, на коже
появлялись морщины, легкие становились слабыми и мыши преждевременно
умирали. Ученые назвали этот ген "Клото", в честь греческой богини,
которая прядет нить человеческой жизни.
Затем Куроо и его коллеги внедрили этот ген в организм мышей и
обнаружили, что животные, имеющие его, в среднем жили на 20-30%
дольше обычного - 2,4-2,6 года, хотя обычно продолжительность жизни
мышей составляет 2 года. Причем в организме "мышей-долгожителей"
не возникало никаких побочных эффектов.
Позже исследователи обнаружили, что этот ген в больших количествах
производит особый белок. Ученые извлекли его и ввели в организм
мышей. Тесты на этих животных показали, что данный белок оказывает
влияние на функции обмена вещества, связанные с процессом старения.
Например, ученые установили, что вызванное этим белком снижение
уровня инсулина в крови ведет к увеличению продолжительности жизни
животных, которых кормили низкокалорийной пищей.
Некоторые исследователи видят главное достоинство нового открытия
в том, что обнаружен вырабатываемый естественным путем гормон,
который может продлить продолжительность жизни млекопитающих.
"Есть много способов сократить жизнь животных, но очень трудно
найти способ увеличить продолжительность жизни, - говорит Джордж
Мартин, научный директор Федерации по исследованию старения. -
Это замечательное открытие".
Куроо и его коллеги планируют ввести это вещество в организм мышей
и посмотреть, насколько увеличится продолжительность жизни животных,
а также изучить, связан ли уровень этого белка в крови людей с их
продолжительностью жизни. Предыдущие исследования показали, что
люди с определенной вариацией этого гена в своем организме подвержены
заболеваниям, связанным со старением, таким как инфаркты, инсульты
и остеохондроз.
Между тем Куроо и другие ученые предупреждают, что часто вещество,
которое является эффективным для организма мышей, может не оказывать
полезного эффекта на организм человека (в том числе потому, что у них
разные типы обмена веществ - БК). К примеру, этот гормон снижает
уровень инсулина в крови, что уже вызывает определенные опасения.
Выше была перечислена только часть фактов из области генетики
человека и животных, которая позволяет делать некоторые выводы в
отношении возможных механизмов генетической регуляции выключения
генов в процессе старения человека в соответствии с моей гипотезой.
Итак, перечислю свои возможные варианты механизмов выключения генов
в процессе старения человека. Их может быть несколько.
Самый простой (возможно, самый древний способ, ведущий свое начало
от простейших организмов) и, на мой взгляд, реже всего используемый
у человека - это простое выключение гена по типу обычного выключателя.
Включил выключатель (ген) - есть свет (генетическая активность).
Выключил его (ген) - нет света (генетической активности).
Второй способ (на мой взгляд, эволюционно более молодой, чем первый)
заключается в постепенном выключении многочисленных копий жизненно
важных генов. Этим достигается наблюдаемый на практике постепенный,
а не скачкообразный характер процесса старения человека.
Третий способ (на мой взгляд, эволюционно самый молодой и наиболее
тонкий из вышепредложенных) заключается в постепенной утрате активности
жизненно важных генов за счет воздействия на их регуляторную часть,
например, на ту же промоторную область, как это было показано на примере
гена IGF-1 у человека. Этот способ также обеспечивает постепенность
угасания функций организма человека в процессе его старения.
Скорее всего, у человека в процессе его старения задействованы все
три перечисленных способа угасания активности генов.
И, наконец, последнее на сегодня. Я хотел бы сказать, почему
к жизненно важным генам я отношу прежде всего митохондриальные гены.
Напомню, что митохондрии есть своего рода энергетические станции
клетки, которые вырабатывают энергию для жизнедеятельности всех
клеток в удобной для них форме в виде специфических энергосодержащих
молекул (АТФ). Одним из основных компонентов для получения таких
молекул является кислород, который используется и во многих других
клеточных процессах. О важности кислорода для жизнедеятельности
человека на бытовом уровне говорит хотя бы тот факт, что без воздуха
(точнее, кислорода в нем содержащегося) человек не может прожить
больше 5-7 минут.
Шведские генетики из Каролинского института в ходе своих более чем
трехлетних исследований показали, что мутации в митохондриях напрямую
связаны с болезнями, характерными для пожилых людей, в частности,
с остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным ученых,
мыши с модифицированными генами, которые приводят к увеличению мутаций
в митохондриях в три-пять раз, стареют в три раза быстрее, чем обычные
особи.
В заключение этот выпуска хочу сказать следующее. Не надо думать,
что темп старения зависит в основном от генетики человека, как может
показаться из вышеизложенного. Между генами и их проявлением на более
высоких уровнях организации человека (клеточном, органном, системном)
лежит очень много разных промежуточных звеньев. Последние могут оказать
и оказывают в действительности на процесс старения часто гораздо более
выраженный эффект, чем действие собственно генов. Тому подтверждением
является положительное влияние на стареющего человека всего того большого
арсенала лечебно-профилактических средств, которые применяются сейчас
в практической геронтологии. С другой стороны, известно, как разные
неблагоприятные факторы внешней среды и заболевания могут существенно
ускорить процесс старения человека даже при хорошей наследственности.
В следующих выпусках будет продолжено начатое здесь обсуждение
поднятых вопросов, в частности, выяснение соотношения роли генетических
и средовых факторов в процессе старения человека. Скажу пока только одно.
В свете имеющихся данных образование "вредных форм кислорода" в
митохондриях является побочным продуктом старения (его следствием), но
не как его первопричиной, как это считает академик Скулачев.
ВНИМАНИЕ!!! Если Вы не хотите, чтобы Ваше
письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием
других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости
они могут быть использованы в рассылке!
© Авторские права охраняются.
