Наступил очередной новый год. Просматривая
разные информационные материалы, касающиеся проблем геронтологии и связанных
с ней других смежных дисциплин, я давно обратил внимание на определенный
перекос в информационном освещении этой проблемы в сторону молекулярно-
генетических ее аспектов. Никто не будет спорить, что это важнейшее
и самое перспективное направление в геронтологии. Однако без более широкого
биологического взгляда на эту проблему ее будет, на мой взгляд, трудно решить.
Просматривая свои старые работы, я увидел, что они, опять же на мой взгляд,
не потеряли своей информационной значимости. Однако, учитывая малый тираж
издания, где они были опубликованы, и то, что с тех пор прошло очень много
лет, мне показалось целесообразным напомнить эти работы. Может быть, кто-нибудь
из молодых ученых найдет в этих работах что-то интересное для себя и это
натолкнет его на проведение новых опытов. Ниже приведена одна из таких моих
работ в немного адаптированном варианте. Полное ее изложение со ссылками
на соответствующую литературу находится на моем сайте (http://ageing-not.narod.ru/page5.html).
В настоящее время доказано, что процессы морфогенеза генетически
детерминированы (обусловлены - БК). Это подтверждается большим числом мутаций,
затрагивающих процессы развития на ранних этапах онтогенеза (индивидуального развития - БК).
Естественно желание некоторых ученых распространить принцип генетического
контроля и на поздние этапы онтогенеза. Рассмотрим, в какой степени это
правомерно.
О генетической регуляции процессов развития можно говорить в том случае,
если есть необходимые элементы регулирующей системы (регуляторные и
соответствующие им структурные гены). Присутствие этих генов подтверждается
наличием затрагивающих их мутаций. В процессе морфогенеза, то есть на ранних
этапах развития, такие регуляторные системы обнаруживаются. По-видимому,
наиболее убедительным аргументом является наличие так называемых гомеозисных
мутаций, изменяющих направление детерминации развития целых органов.
Например, эти мутации могут вызывать у плодовых мушек дрозофил образование
дополнительных лапок в не свойственном им месте, в частности, на голове,
помимо тех лапок, которые образуются в норме на ее груди.
Наличие генетических регуляторных систем, проявляющих свою специфическую
активность на поздних этапах онтогенеза, пока не установлено. Имеется ряд
косвенных данных в пользу существования таких систем. Например, трутни
пчел умирают непосредственно после оплодотворения самок, а искусственное
ограждение от самок и других пчел увеличивает их продолжительность жизни
в 8-10 раз по сравнению с видовой нормой. Неполовозрелые лососи с удаленными
гонадами живут в несколько раз больше нормальных особей. Если однолетнее
растение уберечь от цветения, то можно продлить его жизнь на несколько лет.
Кроме того, при удалении некоторых частей тела (прилежащих тел) у домовых
сверчков продолжительность их жизни становится вдвое больше, чем в контроле,
и самое интересное то, что после смерти у них сохраняются морфо-функциональные
особенности ряда органов (внешних покровов, крыльев, жирового тела, крыловых
мышц, яичников и пропорций тела), свойственные молодому этапу их жизни.
Честно говоря, я больше не встречал описания подобного феномена у других
животных.
Очевидно, в этих случаях поздние этапы онтогенеза, предшествующие
естественной смерти, нельзя назвать старением. Таким образом, старение,
по-видимому, не является необходимым элементом любой естественной смерти.
Поэтому в общем случае более уместно говорить о позднем онтогенезе как
этапе жизни, предшествующем смерти.
Генетическая регуляция естественной смерти организма без старения,
на первый взгляд, не кажется сложной и может быть связана с генами,
контролирующими процессы лизиса (растворения тканей, клеток - БК). Дерепрессия
таких генов может происходить за счет образования некоторыми тканями
определенных веществ (гормонов) на поздних этапах онтогенеза. Таким образом,
при этом типе смерти четко определяются конкретные пусковые механизмы
(в частности, копуляция (спаривание - БК), нерест, цветение и др.) и значение
внешних факторов может сводиться к влиянию на сам момент "включения" этих
механизмов.
Однако большинство организмов умирает вследствие длительно развивающихся
процессов старения. Возникает вопрос о том, каков в этом случае пусковой
механизм и существует ли он вообще или, другими словами, старение -
генетически активный или пассивный процесс? К сожалению, имеющихся сейчас
(статья была написана в 1977 г. - БК) данных недостаточно для однозначного
ответа на этот вопрос. Продолжительность жизни представляет собой достаточно
стабильный видовой признак, а тот факт, что долголетие потомства коррелировано
с таковым у родителей свидетельствует в пользу определенной генетической
детерминированности темпов старения. Остается не ясным, в какой форме и на
каком этапе онтогенеза эта детерминированность проявляется.
Первые опыты по влиянию генетических факторов (мутаций, хромосомного
баланса, гибридизации) на продолжительность жизни, проведенные в 20-х годах
прошлого столетия на дрозофиле и подтвержденные более поздними исследованиями, показывают, что
этот признак подчиняется общим генетическим закономерностям. В частности,
у гибридов отмечается увеличение продолжительности жизни по сравнению
с исходными линиями, а большинство мутантных генов вызывает ее укорочение.
В первом случае удлинение продолжительности жизни связывают с переходом
рецессивных (вредных гомозиготных - БК) мутаций в гетерозиготное состояние,
во втором случае - с вредным действием мутаций, уменьшающих жизнеспособность.
Неблагоприятное действие большинства мутаций на продолжительность жизни
послужило основанием для мутационной теории старения, однако результаты
опытов по действию радиационных и химических мутагенов на разные виды
животных и человека убедительно показывают ее несостоятельность. Более того,
было показано отсутствие связи между старением и изменением структуры
хромосом, а также старением и частотой хромосомных аномалий в некоторых типах
клеток, в частности, генеративных (половых - БК). Не подтверждается
и теория "катастрофы ошибок" в синтезе белка. Это не означает, что мутации
не играют роли в процессе старения. По-видимому, они усиливают процесс
старения в пределах индивидуальной нормы реакции на эти изменения.
В качестве альтернативы мутационной теории старения можно допустить
наличие особых генов, индуцирующих начало старения или контролирующих
стабильность генетического аппарата, изменение которой может нарушить
нормальное функционирование клетки. В обоих случаях предположительно
наличие на поздних этапах онтогенеза активности специфических генов и
как следствие этого синтез специфических белков. Действительно, некоторые
авторы установили появление таких белков. Например, из экстракта,
образуемого при разрушении старых клеток линии WI-38, выделено вещество,
ускоряющее старение клеток ранних пассажей культуры фибробластов. Подобное
вещество, которое выделено также из метаболически стареющих клеток,
соответствующих фазе III клеточного цикла, ускоряет старение клеток,
находящихся в фазе II этого цикла, не только в культуре клеток, но
и в самой ткани.
При исследовании гетерокарионов (в результате слияния
ядер из молодых и старых клеток - БК) между старыми и молодыми клетками,
а также в опытах на гибридах между клетками больных прогерией (преждевременным
старением - БК) и клетками мышей была подтверждена отмеченная выше доминантность
(преобладание - БК) стареющего фенотипа, т.е. признаков старых клеток. В опытах
по реципрокному (перекрестному - БК) скрещиванию цитоплазмы и ядра, взятых
из молодых и старых культур фибробластов человека, однозначно установлено,
что именно ядро, а не цитоплазма контролирует процесс старения клеток.
К сожалению, эти опыты также прямо не подтверждают наличие генетических
систем контроля, поскольку для этого необходимо найти конкретные мутации,
подобные тем, которые изменяют развитие на ранних этапах онтогенеза.
По-видимому, наиболее показательны в этом отношении исследования на
мутантных линиях сумчатых грибов. Найдены 2 мутации, каждая из которых
удлиняет жизнь линии дикого типа почти в два раза, а у двойных мутантов
наблюдается ингибиция (подавление - БК) старения, проявляющаяся в отсутствии
его признаков спустя год после начала культивирования (при старении культуры
в норме спустя 26 дней).
Этот опыт по генетическому ингибированию старения пока является
единственным. Трудно сказать, в какой степени подобное явление возможно
у других организмов. Учитывая принципиальную общность организации генома
у эукариот (содержащих ядро в своих клетках - БК), можно предположить, что
грибы не единственные носители этого феномена. Этот опыт убедительно
показывает, что старение может контролироваться небольшим числом генов.
Это положение подтверждается, в частности, наличием у человека нескольких
типов наследственных форм преждевременного старения (прогерия, синдромы
Вернера, Флинна-Эйрда и Кокэйна). Причем отдельные признаки этих
синдромов (преждевременное поседение, облысение, дряблая кожа, старческие
бляшки и др.) могут наследоваться раздельно. По-видимому, гены,
ответственные за развитие синдромов преждевременного старения, занимают
в иерархии более высокое место, чем гены, ответственные за проявление
мутантных признаков, входящих в эти синдромы.
Проявление активности этих генов на ранних этапах онтогенеза можно
объяснить нарушением временной последовательности "включения" генов
в процессе развития. В частности, в настоящее время открыты так называемые
временные гены (t-гены), которые, "включаются" в определенные моменты
развития. Более того, установлена связь t-генов с большинством структурных
генов. Можно предположить, что эти t-гены входят в качестве составной части
в акцепторную (часть регуляторной зоны гена - БК) зону генетических локусов
и, возможно, участвуют в генетической системе контроля старения.
Наследственные синдромы, подобные прогерии, наблюдаются и у кроликов;
у крыс их можно вызвать экспериментально. Это может свидетельствовать
об универсальности таких генов, по крайней мере, среди млекопитающих.
Наконец, изучение эволюции скорости старения позволяет некоторым ученым
предположить, что старение не является результатом действия большого числа
независимых процессов.
Таким образом, приведенные данные, хотя и не доказывают cуществование
генетической регуляции позднего онтогенеза, аналогичной таковой для его
ранних этапов, но позволяют с большой вероятностью предположить ее наличие.
Для однозначного доказательства такой регуляции необходимо найти
соответствующие мутации.
Прошло уже 30 лет с момента
опубликования этой статьи, однако до сих ученые не могут внести окончательную ясность
в этом вопросе и продолжают спорить.
ВНИМАНИЕ!!! Если Вы не хотите, чтобы Ваше
письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием
других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости
они могут быть использованы в рассылке!
© Авторские права охраняются.
