Здравствуйте, уважаемые читатели!

    В этом выпуске я продолжу рассмотрение некоторых вопросов генетической регуляции продолжительности жизни с точки зрения общебиологического подхода, начатое в предшествующем выпуске.
    Но вначале немного о недавнем громком событии в жизни нашей страны - о смерти Б.Н. Ельцина. Много он сделал хорошего, но и не мало плохого. Только время покажет, кто же он больше - созидатель или разрушитель. Но одно уже очевидно сейчас. Еще долго в памяти у олигархов, которые обязаны ему своими миллионами и миллиардами долларов, и значительной части малообеспеченного и даже нищего населения, в существенной мере по его же вине, Ельцин будет восприниматься совершенно в противоположных красках.
    А теперь ближе к теме. Несколько лет назад Ельцин прошел курс лечения стволовыми клетками. После этого на опубликованных в доступных всем СМИ фотографиях он выглядел и чувствовал себя значительно лучше. Потом он ездил в Китай и прошел там курс лечения с помощью средств народной медицины. Кроме этого, он постоянно наблюдался в медицинском центре, однако это все равно не спасло его от, на мой взгляд, преждевременной смерти. Возникает вопрос - а действительно ли стволовые клетки могут оказывать длительный омолаживающий эффект, как это считают соответствующие специалисты?
    Всем хорошо известно, что многие пластические омолаживающие процедуры и средства от похудания дают временный эффект, а потом все возвращается на прежние места. Так и со стволовыми клетками. Не слишком ли мы преждевременно поверили в их невероятные возможности и чудеса? Не преподнесут ли они нам со временем неожиданные сюрпризы?
    А теперь я наконец-то перейду к основной теме своего сообщения. Продолжительность жизни (ПЖ) является одним из видовых количественных признаков животного и находится под генетическим контролем, как и любой другой видовой признак. Рассмотрим этот вопрос более подробно.
     Величина ПЖ отдельной особи данного вида, как и любого другого видового признака, обусловлена нормой реакции ее генотипа (пределами фенотипической изменчивости организма). Разница между нижней границей нормой реакции особи с самой короткой ПЖ и верхней границей нормы реакции особи этого же вида с самой длинной ПЖ составляет диапазон изменчивости соответствующей видовой ПЖ, или видовую норму реакции. Трудность в нахождении видовой нормы реакции заключается в том, что не известно, какие пределы нормы реакции в отношении ПЖ можно считать еще вариантами нормы, а какие - отклонениями от нее.
     Возьмем за нижний предел видовой нормы такую ПЖ, за которую особь успевает развить все свои основные видовые признаки и довести свое потомство до его самостоятельного существования, а за верхний предел - максимально возможную ПЖ особи того же вида в естественной среде обитания без искусственного изменения ее генотипа. Если обратиться к мировой статистике умерших в последнее время сверхдолгожителей (см., например, мой сайт "Старение и антистарение" (раздел "Это интересно (кунсткамера")), то видно, что чаще всего они умирают в возрасте 114-116 лет. Поэтому вполне допустимо в качестве усредненной максимальной видовой ПЖ человека взять величину, равную 110-120 годам. При минимальной видовой ПЖ человека, равной 40-45 годам, получаем диапазон изменчивости видовой ПЖ человека, равный 70-75 годам. Это генетический потенциал, резерв ПЖ человека как вида. В действительности же минимальная видовая ПЖ чаще всего соответствует так называемой экологической ПЖ человека, т.е. фактически имевшей место в доисторические времена, когда человек еще был "дитя природы".
     Из количественного распределения нормы реакции генотипов особей данного вида может быть определено среднее значение видовой ПЖ, равное для человека примерно 87 годам (Урланис, 1978). Современная мировая статистика смертности в развитых странах, в которой наблюдается постепенная концентрация смертей именно около этого числа, хорошо соответствует расчетам, приведенным в книге Урланиса почти 30 лет назад.
     Кроме значений минимальной, средней, максимальной видовой ПЖ, видовой нормы реакции, видовую ПЖ характеризует еще один параметр - отношение минимальной видовой ПЖ к ее максимальной величине. Величина этого отношения, лежащая в интервале от нуля до единицы, определяет степень "жесткости" генетического контроля видовой ПЖ. Чем ближе значение этого отношения к единице, тем "жестче" этот контроль. Анализ литературных данных показывает, что для разных видов значение указанного отношения варьирует от 8х10 в степени -2 до 6х10 в степени -1, равняясь для человека примерно 4х10 в степени -1.
     Индивидуальная ПЖ особи может также, исходя из ее генетической нормы реакции, характеризоваться минимальной, средней и максимально возможной ПЖ, а также отношением индивидуальной минимальной ПЖ к ее возможной максимальной величине. Для разных видов значение этого индивидуального отношения может варьировать от 1 до 10 в степени -1, равняясь для человека примерно 8-9х10 в степени -1.      Разница между минимальной ПЖ и ее максимально возможной определяет диапазон индивидуальной изменчивости ПЖ особи. Величину этого диапазона для человека можно определить, исходя из данных по ПЖ монозиготных близнецов (Hauge et al., 1963). В среднем она составляет около 15 лет. Интересно отметить, что с возрастом эта величина уменьшается, равняясь в возрасте 65 лет в среднем около 7 лет, а в возрасте свыше 80 лет - около 2,5 лет (Jarvik et al., 1960).
     Эффективность влияния образа жизни людей на величину популяционной изменчивости их ПЖ может быть определена с помощью коэффициентов наследуемости ПЖ. На основании опубликованных данных по коэффициентам корреляции между ПЖ людей разной степени родства (Cohen, 1964) я вычислил значения 42 коэффициентов наследуемости, которые варьировали от - 0,06 до 0,26, равняясь в среднем 0,08 (Кауров, 1980). Однако другими авторами показано, что с возрастом значение коэффициента наследуемости ПЖ увеличивается от 0,06 для возрастной группы 6-28 лет до 0,34 для людей старше 60 лет (Hauge et al., 1964).
     Приведенные выше данные указывают, что диапазон популяционной изменчивости ПЖ человека, обусловленный изменением среды, довольно высокий, несмотря на его снижение с возрастом. Иначе говоря, есть значительный резерв для достижения большим, чем в настоящее время, числом людей хотя бы средних значений своих норм реакции. В то же время диапазон изменчивости индивидуальной ПЖ за счет влияния среды сравнительно мал и с возрастом также уменьшается. Поэтому для достижения верхней границы своей индивидуальной нормы реакции, или, другими словами, достижения своей максимальной генетически возможной ПЖ, необходимо оптимальное воздействие среды на свой организм, начиная с начальных этапов своего развития, практически с периода эмбриогенеза.
     Трудность заключается в выяснении того, какой образ жизни является наилучшим в плане долголетия для конкретного индивидуума и не будет ли он отрицательно влиять на другие показатели жизнедеятельности организма, например, умственные. Последнее замечание необходимо учитывать и при будущих попытках вмешательства в генотип человека с целью увеличения его ПЖ.
     Еще раз хочу особо подчеркнуть, что есть большая разница между максимально возможной популяционной (видовой) и индивидуальной ПЖ. Эти понятия совершенно разные, но некоторые люди почему-то их отождествляют. Так, усредненная максимальная видовая ПЖ человека лежит в интервале 110-120 лет, а индивидиальная максимально возможная и генетически обусловленная ПЖ может лежать в интервале, например, 65-75 или даже 15-35 лет (в случае с прогерией).
    В ходе индивидуального развития особи (его онтогенеза) изменения генетических параметров проявляются, как я уже говорил не раз, на популяционном и организменном уровнях. В этой связи вышеуказанное возрастное увеличение коэффициента наследуемости можно объяснить следующим образом. В процессе старения людей происходит постоянный отбор генотипов на выживаемость. В результате этого до старости доживают вполне определенные особи, генотип которых обусловливает повышенную выживаемость. При этом чем больше возраст, до которого доживают особи, тем уже спектр соответствующих генотипов, т.е. с возрастом происходит концентрация определенных генотипов. Частным проявлением такого накопления определенных генотипов могут служить корреляции между ПЖ и частотой различных иммуно- и антропогенетических признаков, например, групп крови, способности свертывать язык, цвета радужной оболочки и других (Войтенко В.П., 1972).
     ПЖ особи, как я уже говорил выше, может варьировать в пределах нормы реакции ее генотипа. С течением времени в онтогенезе способность к варьированию ПЖ уменьшается. Частично это объясняется, на мой взгляд, наличием процесса дифференциации клеток. На генотипическом уровне она проявляется в установлении определенных клеточных эпигенотипов (клеток с определенным спектром активных генов - БК). При этом каждому эпигенотипу соответствует определенный диапазон изменчивости поведения клетки. В ходе онтогенеза этот диапазон постоянно уменьшается, что обусловливает возрастное сужение адаптивной изменчивости организма.
     Общеизвестно, что большинство мутаций укорачивают ПЖ особи. Механизм этого укорочения может быть разным. Так, при некоторых хромосомных и генных мутациях сравнительно часто встречается расщелина неба, способствующая проникновению инфекции и пищи из ротовой полости в дыхательные пути. Это ведет к пневмонии, являющейся одной из причин смерти таких больных. Однако в некоторых случаях мутации могут удлинять ПЖ. В частности, для особей катарактных линий крыс обоего пола ПЖ была выше, чем у нормальных крыс (Leonard A. et al., 1976). Разницы в частотном распределении причин смерти в обеих линиях крыс обнаружено не было.
     Исследователи считают, что увеличение ПЖ мутантных крыс, возможно, обусловлено тем, что вследствие слепоты они менее подвержены действию раздражителей внешней среды. Кстати, некоторые ученые считают, что наблюдаемое в ряде случае увеличение ПЖ у мужчин, кастрированных до полового созревания, связано тоже с их повышенной стрессоустойчивостью ввиду отсутствия действия постоянного и мощного возбуждающего полового фактора. Мутации, существенно увеличивающие ПЖ, обнаружены и у сумчатых грибов. Однако подобные мутации - редкие исключения. Нас в данном случае должно заинтересовать то, что отдельные мутации могут изменять величину ПЖ особи за счет нарушения обычных механизмов развития. При этом для объяснения таких данных нет необходимости привлекать какие-то особые "гены старения", существование которых предполагают некоторые учение.
     Ранее было показано, что процесс старения не всегда предшествует естественной смерти и поэтому в общем случае вместо понятия "старение" лучше применять понятие "позднего онтогенеза" (Кауров Б.А., 1977). Более того, само применение понятия "естественной смерти" к некоторым организмам, например, вирусам и микроорганизмам, достаточно условно. Тем не менее, ПЖ большинства животных можно разбить на три интервала: дорепродукционный, репродукционный и пострепродукционный. В естественной среде обитаниях все животные обычно не доживают до последнего.
     В основе этого явления, по-видимому, лежит возрастное накопление клетками невосстанавливаемой компоненты генетических нарушений. Поэтому еще до достижения клетками критического порога накопления таких нарушений у животных существенно изменяется жизнеспособность и они обычно погибают от внешних причин. Такая смерть предохраняет вид от появления oсобей с аномалиями развития и тем самим препятствует его вымиранию. В этих условиях смерть можно рассматривать как специфический этап дефинитивной (окончательной - БК) дифференцировки, приводящей к летальному снижению жизнеспособности особи. На клеточном уровне смерть также может рассматриваться как финальный этап терминальной дифференцировки, при которой блокируется оперон (регуляторный блок гена - БК) клеточного цикла (Кауров Б.А., 1981).
     Некоторые авторы приходят к заключению, что потеря клетками способности к делению скорее отражает ход процесса дифференцировки, чем старения. Более того, отдельные исследователи (Rosen R., 1978) считают, что в настоящее время нет достаточных доказательств, свидетельствующих в пользу старения индивидуальных клеток. Так, если в процессе нормального развития на терминальном этапе дифференцировки клеток оперон клеточного цикла по разным причинам не блокируется, то это может приводить к появлению ненормальных, опухолеподобных клеток, способных размножаться неопределенно долгое время при нормальном кариотипе.
     Рассмотрим теперь некоторые факты из области экспериментальной эндокринологии. Известно, что увеличение длительности одной из стадий развития может не отразиться на длительности других стадий развития. Так, опыты с насекомыми показали, что введение личинкам ранних возрастов определенных гормонов вызывало у них преждевременный метаморфоз, т.е. животные в своем развитии перескакивали через несколько промежуточных стадий развития. С другой стороны, можно не допустить метметаморфоз головастиков, если их поместить в водную среду, лишенную йода. Однако и в одном, и в другом случаях через определенное время особи погибали при явлениях старения.
     Далее, если удалить у собак гипофиз вскоре после рождения, то они не достигают половой зрелости, но стареют и умирают раньше обычного. При удалении щитовидной железы и сахарном диабете также наблюдается преждевременное старение. При некоторых наследственных заболеваниях, например, прогерии, болезни Дауна и других, признаки старения могут проявляться с самого рождения (Маккьюсик В., 1976).
     Однако самым интересным, по-видимому, будет явление неотении (способность личинок некоторых видов хвостатых земноводных к половому размножению). Например, личинки амблиостомы (аксолотли) в одних условиях содержания способны к метаморфозу, в других - нет. В последнем случае у личинок все же развиваются половые железы и они становятся способными к половому размножению. В личиночном состоянии аксолотли способны находиться всю жизнь. Однако под действием гормона тироксина аксолотли могут вступать в метаморфоз. При этом ПЖ особей, находящихся в личиночной стадии и прошедших метаморфоз, существенно не отличается.
     Вышеизложенные факты позволили мне в 1983 г. (год написания данной статьи для сборника по проблемам биологии старения) сформулировать гипотезу (гипотезу старения N1 - БК), в соответствии с которой старение есть особая, растянутая во времени, неспецифическая реакция организма на воздействие разнообразных генетических (хромосомные перестройки, генные мутации, уменьшение количества повторяющихся последовательностей ДНК) и средовых (особенности питания, облучение, стресс, заболевания) факторов. Причем эта реакция изначально не "привязана" жестко к какому-то этапу онтогенеза и способна проявиться на любом этапе развития особи. В обычных условиях старение выражается в виде реакции организма на определенные генетические нарушения в его клетках, накапливающиеся в ходе онтогенеза. Часть этих нарушений может передаваться по наследству. Поэтому генетическая обусловленность ПЖ, по-видимому, проявляется в основном в виде контроля за скоростью и качеством репарации измененных молекул ДНК и защиты соответствующих биохимических звеньев от вредных воздействий среды в онтогенезе. Степень различия по этим показателям может определять различия в ПЖ особей одного вида и, по крайней мере, некоторых видов.
     Так, показано (Curtis H., 1966), что скорость возрастного повышения частоты хромосомных аберраций в клетках печени выше в линии короткоживущих мышей по сравнению с таковой в линии долгоживущих мышей. Кроме того, эта скорость оказалась больше у мышей по сравнению с собаками.
     Сейчас в свете новых данных у меня есть другая гипотеза старения человека (гипотеза старения N2). Она подробно рассмотрена на моем сайте по старению (ageing-not.narod.ru). Однако, как обычно, истина находится где-то посередине. Поэтому, на мой взгляд, скорее всего, обе эти гипотезы правильные, но каждая по-своему.
     Как уже было выше показано, для осуществления процесса старения не надо особых "генов старения" и он может идти за счет инактивации генов, в норме обусловливающих обычные морфо-физиологические признаки. Мутации таких генов могут наследоваться отдельно, приводя к появлению соответствующих "старческих фенов", например, преждевременного поседения, облысения, дряблой кожи, старческих бляшек и других (Маккьюсик В., 1976). В то же время, если ген отвечает за какой-то общий для всех клеток метаболический процесс, например, белковый синтез, то его мутация может существенно отразиться на жизнеспособности особи и вызвать его преждевременное старение. По-видимому, такая ситуация наблюдается при прогерии. Анализ подобных случаев показывает, что мутации отдельных генов действительно могут вызвать преждевременное старение, но эти гены являются не "генами старения", а обычными генами, необходимыми для функционирования особи, начиная с самых ранних стадий ее развития.
     Предложенная гипотеза старения N1 о природе старения хорошо объясняет ряд фактов. Например, наличие эффекта гетерозиса, когда гибридные особи живут существенно дольше, чем исходные инбредные линии (при этом рецессивные мутации из гомозиготаого состояния переходят в гетерозиготное состояние) может свидетельствовать в пользу предлагаемой гипотезы. Последняя может объяснить и резкое несоответствие между наличием огромного количества мутаций, укорачивающих ПЖ, и единичными мутациями, удлиняющими ее. Мутации гипотетических "генов старения" могли бы приводить к появлению особей с резким увеличением ПЖ, чего в действительности мы не наблюдаем. С другой стороны, инактивация в результате мутаций генов, обеспечивающих обычные процессы развития и жизнеобеспечения (а таких генов абсолютное большинство), может существенно повлиять на жизнеспособность особей и в конечном итоге на их ПЖ, что мы и наблюдаем в действительности. Против гипотезы о наличии "генов старения" свидетельствует и безуспешная попытка селекции на увеличение ПЖ особей из диких линий дрозофилы (Lints F. et al., 1979).
     Наконец, все огромное количество накопленных данных также свидетельствует в пользу первичности неспецифических молекулярно-генетических нарушений при старении особей в естественных условиях. Наблюдаемнй скачок смертности на кривых выживания нормальных диплоидных фибробластов и лабораторных животных можно объяснить рядом причин. В рамках нашей гипотезы его можно объяснить достижением определенного порога генетических нарушений, превышение которого обусловливает соответствующий скачок понижения жизнеспособности особи. Экспериментальная возможность существенного увеличения под действием определенных веществ (витаминов, гормонов и других) ПЖ культуры клеток и отдельных особей указывает на наличие значительного резерва жизнеспособности на указанных уровнях организации биосистем, который в обычных условиях практически не используется. О наличии такого резерва свидетельствуют и низкие значения коэффициента наследуемости ПЖ (Кауров Б.А., 1980, 1980а). Однако этот резерв не выходит за рамки нормы реакции генотипа клеток и особи. Величина данного резерва является индивидуальной характеристикой каждой особи.
     Постоянно наблюдаемая гибель отдельных особей, с одной стороны, и непрерывность поколений, с другой стороны, с неизбежностью приводят к выводу о существовании особого механизма на "границе" этих двух явлений, обусловливающего реювенацию (обновление - БК) генетического материала, отягощенного мутационным грузом. В основе такого механизма лежат процессы рекомбинации генетического материала, его репарация и, возможно, другие, неизвестные нам пока процессы, протекающие в ходе мейоза (см. ниже) незрелых половых меток. На один из них обратил внимание A.Sheldrake (1974), который предположил, что во время мейоза (начальных стадий образования половых клеток - БК) происходит выброс цитоплазматического "мусора" в три сестринские клетки, впоследствии погибающие. Яйцеклетка же получает свою цитоплазму только от одной из четырех, "очищенной" сестринской клетки. Подобного взгляда на отношение мейоза к процессу старения придерживаются и другие авторы.
     Однако репарация ДНК в ходе мейоза не всегда бывает полной - об этом свидетельствует наличие наследственных заболеваний с хромосомными аберрациями. В этом случае цепочка поколений может прерываться. С другой стороны, нерепарируемый фрагмент ДНК мог бы касаться гипотетических "генов старения" и в этом случае у его носителей следовало бы ожидать в ряде случаев существенного увеличения периода молодости и зрелости. Однако в литературе не описаны подобные случаи, что также может указывать на изначальное отсутствие подобных генов.
     В заключение остановлюсь на некоторых вопросах, связанных с "омоложением" (биологической реактивацией) организма. Существенное "омоложение" организма на генетическом уровне, по-видимому, может быть достигнуто только тогда, когда мы научимся стимулировать в соматических клетках процессы репарации ДНК и процессы, аналогичные происходящим в незрелых половых клетках в ходе мейоза. Очень перспективным является изучение таких процессов, как регенерация и аутолиэ (гибель клетки - БК) (Кауров Б.А., 1976). Тем более, что уже выделены литические ферменты (лизис - растворение - БК), вызывающие аутолиз, найдены их "хранилища" в клетке (лизосомы), известны некоторые способы воздействия на лизосомы; обнаружены гены, обусловливающие регенерацию конечностей, отдельных внутренних органов у амфибий и других животных - то есть уже найдены некоторые материальные носители этих процессов.
     Задача состоит в том, чтобы объединить усилия морфологов, эмбриологов, генетиков и биохимиков для развертывания широкого фронта работ в этом очень перспективном направлении борьбы со старостью. Особая роль в координации этих усилий ученых разных специальностей должна npинадлежать математическим моделям развития (в том числе старения организма, основанных, например, на логико-лингвистическом подходе (Кауров Б.А., 1981). Такие модели могут учитывать реально происходящие процессы в живом организме на всех уровнях его организации и этим отличаются от существующих типов моделей.
     Вышеприведеннный материал в основном взят из моих двух опубликованных в разные годы статей, доступных на этом сайте в разделе "Статьи по биологии старения". Там же указаны и соответствующие выходные данные литературных источников, ссылки на которые я приводил в данном сообщении.

Будьте здоровы! Живите долго и счастливо! До встречи!
Свои письма присылайте по адресу: bokar@mail.ru

ВНИМАНИЕ!!! Если Вы не хотите, чтобы Ваше письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости они могут быть использованы в рассылке!

© Авторские права охраняются.

---