СИНТЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
Кауров Б.А.
(Препринт)
В этом сообщении дана попытка создания синтетической
гипотезы старения человека на основе известных фактов, отражающих его
возрастные изменения на генетическом, молекулярном, клеточном, тканевом,
органном, системном и организменном уровнях. Одна из возможных попыток
такого рода представлена американским ученым Фербером [1]. Другая будет
излагаться ниже по мере ее создания.
Все существующие сейчас гипотезы старения можно классифицировать по разным признакам, в частности, по тому, для каких видов организмов они создавались. Обзор этих гипотез показывает, что большинство из них не привязано к какому-то конкретному виду животных, то есть они претендуют на универсальность. Исключение, пожалуй, составляют гипотезы Дильмана [2] и Фролькиса [3], которые имеют выраженную ориентацию на человека. В этом их большое преимущество перед другими гипотезами.
Разумеется, никто не отрицает возможность использования накопленных на лабораторных животных экспериментальных данных для человека. Вопрос заключается только в том, в какой степени возможен их адекватный перенос. Например, что общего между классическими объектами геронтологов червячком нематодой и мушкой дрозофилой, с одной стороны, и человеком, с другой стороны?
Недавно [4] генетикам удалось увеличить продолжительность жизни нематоды более, чем в 10 раз. Но означает ли это, что, проделав подобные эксперименты с человеком, мы увеличим его жизнь хотя бы в 5 раз? У меня на этот счет очень большие сомнения. Кстати, такого же трезвого взгляда придерживается и руководитель этих удивительных экспериментов на нематоде Роберт Райс [4]. Достаточно сказать, что при попытке воспроизведения подобных опытов на мышах их продолжительность жизни увеличилась только в 1,7 раз. Проделав простую экстраполяцию данных, полученных на нематодах и мышах, дальше на человека, можно с большой долей уверенности предположить, что расчитывать из этих опытов на существенное увеличение нашей продолжительности жизни посредством влияния на подобные гены нет особых оснований.
Другой пример. Классические опыты Маккея [5] с влиянием на продолжительность жизни животных ограниченной по калорийности пищи. Они показывали существенное увеличение (в ряде случаев в несколько раз по отношению к контролю) продолжительности жизни особей разных видов лабораторных беспозвоночных и позвоночных животных, в том числе млекопитающих (крыс, мышей), и недоказанность подобного эффекта для приматов, к которым относится человек [6].
Наконец, даже одна из самых известных и признанных учеными свободно-радикальная гипотеза старения Хармана [7], в соответствии с которой антиоксиданты действительно в ряде случае существенно увеличивали продолжительность жизни лабораторных животных, по последним данным, не может похвастаться такими же успехами применительно не только к человеку, но даже к червячку нематоде [8]. По аналогии можно предположить, что, к сожалению, такая же судьба в отношении их влияния на продолжительность жизни человека, скорее всего, ожидает и известные "ионы Скулачева" [9], демонстрирующие сейчас очень обнадеживающие результаты на лабораторных животных.
Одна из причин, объясняющая не соответствие данных, получаемых на лабораторных животных и человеке, на мой взгляд, может заключаться в разных эволюционных механизмах их гомеостаза. Эволюция человека шла по пути все большей его независимости от факторов внешней среды на всех уровнях его организации (от генетического до организменного) как необходимого условия для выживания вида. Поэтому у человека по сравнению с лабораторными животными его важнейшие эволюционные видовые признаки, к которым относится и продолжительность жизни, обладают в общем большой способностью к сохранению своих значений при изменении разных средовых и внутренних факторов. Иначе говоря, вышеотмеченное не соответствие результатов на человеке и экспериментальных животных можно объяснить тем, что эволюционные механизмы гомеостаза (сохранения своей внутренней среды) у человека более совершенные, чем у этих животных. Более подробно этот вопрос рассмотрен в моей эволюционной гипотезе старения человека [10]. Однако здесь нельзя исключать и другие возможные объяснения указанного не соответствия, например, за счет специфических отличий в метаболизме человека и подопытных животных.
Для любой гипотезы, строго говоря, достаточно существование хотя бы одного факта, вступающего с ней в противоречие, чтобы усомниться в ее истинности. С другой стороны, справедливость гипотезы доказывается ее прямым экспериментальным подтверждением на тех объектах, для которых она создается, в нашем случае для человека. Критический анализ имеющихся сейчас гипотез старения человека показывает, что таких не соответствующих им фактов можно найти практически для большинства из них (если не для всех). В то же время ни одна из гипотез старения не получила убедительных доказательств в пользу своей монопольной справедливости применительно к человеку.
Из изложенного однозначно вытекает, что в настоящее время ни одна из предложенных гипотез старения человека не может в самостоятельном виде претендовать на звание теории старения человека. На это может претендовать только синтетическая гипотеза, учитывающая специфическую сокупность всех существующих факторов (или хотя бы их большинство), сопутствующих старению человека на всех уровнях его организации или влияющих на него.
Это свидетельствует в пользу необходимости дальнейшего поиска адекватных для человека системных механизмов его старения с использованием новых системных подходов и компьютерных технологий. Без привлечения последних, учитывая большой объем информации и сложность анализа, разработать реальную синтетическую гипотезу старения человека и создать на ее основе практически значимую теорию старения человека вообще не возможно.
Одним из перспективных направлений в этом отношении является, на мой взгляд, компьютерный анализ фактологической базы по старению человека и других животных на основе методов искусственного интеллекта [11] и последующее 3-х мерное имитационное динамическое моделирование выявленных закономерных процессов старения человека на всех уровнях его организации. Иначе говоря, создание компьютерной модели процессов старения виртуального человека [12] с использованием современных мультимедийных технологий. Более того, это направление должно стать одной из важнейших составных частей теоретической геронтологии.
Любая теория обычно строится на постулатах. Как известно, постулатами или аксиомами, называются утверждения, принимаемые без доказательств и обычно основанные на фактах, существование которых считается эмпирически доказанным. В биологии в отличие от техники или физики в силу специфичности и сверхсложности биологических объектов постулаты обычно носят вероятностный характер, а потому в определенной мере условны. Однако построенные на их основе теории, имеющие реальное практическое приложение, доказывают правомерность исходных постулатов. Например, к таким успешним теориям можно отнести популяционно-генетические теории.
В области геронтологии и гериатрии в настоящее время уже накоплено достаточно фактологического материала, чтобы на его основе сформулировать основные постулаты для теории старения человека. Такие постулаты должны охватывать все основные уровни организации человека (от молекулярно- генетического до организменного) и учитывать эволюционные закономерности продолжительности жизни животных, в том числе человека. В моей работе [13] была сделана попытка сформировать такой список молекулярно-клеточных постулатов для теории старения человека. В настоящее время ведется работа по созданию подобных постулатов для биохимического, физиологического и морфологического уровней организации человека.
Вместе с тем необходимо отметить, что старение человека тесно связано с сопутствующему ему общепатологическими процессами, например, в виде гипотрофий, дистрофий и т.п., которые обусловливают возрастную патологию человека. Поэтому эти специфические процессы необходимо также учитывать при построении теории старения человека. Для этой категории изменений мной был составлен свой список постулатов общей патологии человека [14].
А теперь после вышеизложенных предварительных замечаний и исторических экскурсов перейду к рассмотрению конкретных механизмов старения человека, основанных на экспериментально подтвержденных данных. Напомню, что основная их часть получена на лабораторных животных и в опытах in vitro (вне организма), а результаты и вытекающие из них выводы экстраполируются на человека. Вопрос о правомерности такого переноса был рассмотрен выше. В первом приближении будем считать, что он возможен, не забывая об его относительности.
Под механизмами старения здесь понимаются причинно- следственные связи между объектами разного уровня организации (см. выше) и процессами, в которых они участвуют при старении человека. Следовательно, для формализованного анализа (а построение теории старения требует именно такого анализа) необходимо вычленение этих объектов и процессов и установление между ними взаимосвязей.
Любая научная теория, кроме постулатов, учитывает какие-то фундаментальные принципы или парадигмы. В нашем случае в качестве такового применительно к большинству организмов (в том числе к человеку) может выступать принцип устойчивого неравновесия Эрвина Бауэра [15]. Здесь можно добавить только еще одно слово - "динамическое"(неравновесие). По сути человек только тогда жив, когда его механизмы гомеостаза поддерживают это устойчивое динамическое неравновесие в виде градиентов концентраций разных метаболитов относительно определенных мембран или областей разных локализаций в ограниченных пространствах.
Соответственно один из важнейших механизмов старения человека на молекулярно-клеточном уровне заключается в возрастном нарушении механизмов поддержания специфических градиентов концентраций жизненно важных метаболитов в его клетках и тканях по отношению к таковым в молодом возрасте. Здесь необходимо добавить, что процесс эмбрионального и постэмбрионального развития также во многом (если не в большинстве случаев) обусловлен наличием подобных градиентов.
Из предыдущего вытекает, что все гены, отвечающие за поддержание указанных градиентов на оптимальном уровне, в первом приближении условно можно считать потенциальными кандидатами на роль генов старения. И таких генов должно быть много, так как в этот процесс поддержания задействовано много разных метаболитов.
Второй фундаментальный принцип, который необходимо учитывать будущей теории старения человека, заключается в признании клетки в качестве элементарной морфофункциональной единицы организма человека. Этот принцип тесно связан с предыдущим. Благодаря именно клеточным мембранам, разделяющим ее на отдельные компартменты, создаются структурные условия для создания необходимых градиентов разной природы (концентрационных и электрических). Действительно, все вышеуказанные градиенты концентраций разных метаболитов и электропотенциалов в подавляющем большинстве рассматриваются относительно как раз разных клеточных мембран. Именно через них обеспечивается приток в клетку необходимых для ее жизнеобеспечения метаболитов и отток продуктов их метаболизма. Нарушение строения и функционирования мембран приводит к изменению значений градиентов и неизбежной гибели клеток.
Поэтому один из следующих важнейших механизмов старения человека на молекулярно-клеточном уровне заключается в возрастном нарушении структуры и функции мембран клеток. Соответственно гены, отвечающие за сохранность клеточных мембран, строение и функционирование которых с возрастом нарушаются, также можно отнести к потенциальным генам старения. Кстати, у части так называемых генов старения точкой приложения является как раз прямое или косвенное воздействие на мембраны клетки.
Создание разных градиентов и синтез мембран, разделяющих разные метаболиты, требует постоянных энергозатрат. С возрастом количество энергосодержащих метаболитов (например, АТФ) и клеточных структур, синтезирующих эти вещества (митохондрий), уменьшается. Поэтому следующий важнейший молекулярно-клеточный механизм старения человека связан с возрастным нарушением энергообмена его клеток. Следовательно, гены отвечающие за количество таких метаболитов и их синтез также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения точкой приложения части из них являются как раз митохондрии.
Практически все биохимические и физиологические процессы в организме человека проходят благодаря действию соответствующих ферментов, в состав которых всегда входит белок. С возрастом синтез белков и их количество уменьшается. Следовательно, гены нарушающие синтез белков и белоксинтезирующего аппарата (рибосом), также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения есть такие, механизм действия которых проявляется в нарушении синтеза соответствующих белков и рибосом.ферментов, в состав которых всегда входит белок. С возрастом синтез белков и их количество уменьшается.
Следовательно, гены нарушающие синтез белков и белоксинтезирующего аппарата (рибосом), также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения есть такие, механизм действия которых проявляется в нарушении синтеза соответствующих белков и рибосом. Поэтому возрастное нарушение синтеза белка является очередным важнейшим механизмом молекулярно-клеточного старения человека.
Одной из главных функций клеток является их способность к делению, необходимому для постоянного обновления клеточных популяций, т.е. процесса регенерации. Ярким примером такой клеточной регенерации является постоянное размножение и слущивание кожного и кишечного эпителия, образование и гибель эритроцитов. С возрастом способность клеток организма человека к самообновлению падает. Поэтому возрастные нарушения в делении клеток являются очередным молекулярно-клеточным механизмом старения человека. Соответственно, гены, отвечающие за этот процесс регенерации, тоже можно условно отнести к потенциальным генам старения.
Наконец, один из главных молекулярных механизмов старения человека - это нарушение функционирования генов репарации ДНК (генов) в результате воздействия разных средовых факторов. То есть гены, отвечающие за процесс репарации ДНК, также могут быть отнесены к потенциальным генам старения. Об этом свидетельствует сам факт возрастного снижения активности ферментов репарации, а также наличие синдрома преждевременного старения, связанного с наследственным нарушением их активности. Поэтому возрастное нарушение процессов репарации ДНК является важнейшим молекулярно-клеточным механизмом старения человека.
Рассмотрение приведенных шести, на мой взгляд, основных молекулярно-клеточных механизмов старения человека показывает на отсутствие необходимости в каких-то особых специфических генах старения. Действительно, в начале этого сообщения мы определили старение человека как возрастное уменьшение его жизнеспособности. С другой стороны, нарушение функций всех генов, отвечающих за вышеперечисленные молекулярно-клеточные процессы, приводит к уменьшению этой жизнеспособности.
Следовательно, эти гены по умолчанию вполне могут называться генами старения человека. И достаточно возрастного нарушения в указанных группах генов, чтобы вызвать процесс старения человека. При этом надо помнить, что пока были учтены далеко не все возможные механизмы его старения. Ниже будут рассмотрены и другие механизмы. Поэтому соответствующих генов, претендующих на роль генов старения, может быть очень много. Это противоречит гипотезе отдельных геронтологов, в частности Кима [16], о наличии всего одного или нескольких основных генов, отвечающих за процесс старения человека.
Особого рассмотрения требует вопрос о том, в какой степени процесс старения человека генетически запрограммирован, а в какой обусловлен воздействием стохастических повреждающих факторов. На мой взгляд, геронтология пока еще не располагает необходимыми убедительными данными, позволяющими однозначно ответить на этот сложный вопрос.
В связи с изложенным вызывает большое сомнение в практической целесообразности определения ассоциации отдельных аллелотипов разных генов с теми или иными возрастными мультифакториальными заболеваниями (например, инсультом, инфарктом, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, диабетом). Практически все эти многочисленные исследования, приобретающие сейчас характер бума и обнаруживающие увеличивающееся число ассоциаций разных генотипов с одним и тем же заболеванием, сводятся к определению степени риска для какого-то заболевания, выраженного в процентах. Для конкретного больного эти числа мало что дают - ведь данный генотип все равно нельзя изменить, а наличие риска еще не означает однозначного появления в будущем соответствующей патологии. Профилактическое лечение в этом случае может вывести систему гомеостаза человека из динамического равновесия и принести даже вред.
К тому же полное секвенирование генома конкретного человека, наверняка, выявит у него целый спектр частотных рисков для большинства имеющихся распространенных заболеваний. Возникает тот же вопрос: что с этим списком делать? Тем более, что наличие у пациента определенной генетической модификации может с разной долей риска указывать одновременно на возможность разных заболеваний или отклонений, исходя из классических законов генетики, в частности, эффекта плейотропии генов [17]. С определенной долей осторожности высказанное сомнение, по-видимому, можно отнести и к ассоциации разных генотипов с долгожительством. В связи с вышеизложенным, как и в случае с возрастными заболеваниями, число таких возможных ассоциаций с долгожительством может быть очень большим. Разумеется, никто не оспаривает определенный научный интерес в поиске ассоциаций разных генотипов с возрастными заболеваниями и долгожительством.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Опубликовано: http://ageing-not.narod.ru/page5_24.html, 21.12.08 - 01.01.09
Все существующие сейчас гипотезы старения можно классифицировать по разным признакам, в частности, по тому, для каких видов организмов они создавались. Обзор этих гипотез показывает, что большинство из них не привязано к какому-то конкретному виду животных, то есть они претендуют на универсальность. Исключение, пожалуй, составляют гипотезы Дильмана [2] и Фролькиса [3], которые имеют выраженную ориентацию на человека. В этом их большое преимущество перед другими гипотезами.
Разумеется, никто не отрицает возможность использования накопленных на лабораторных животных экспериментальных данных для человека. Вопрос заключается только в том, в какой степени возможен их адекватный перенос. Например, что общего между классическими объектами геронтологов червячком нематодой и мушкой дрозофилой, с одной стороны, и человеком, с другой стороны?
Недавно [4] генетикам удалось увеличить продолжительность жизни нематоды более, чем в 10 раз. Но означает ли это, что, проделав подобные эксперименты с человеком, мы увеличим его жизнь хотя бы в 5 раз? У меня на этот счет очень большие сомнения. Кстати, такого же трезвого взгляда придерживается и руководитель этих удивительных экспериментов на нематоде Роберт Райс [4]. Достаточно сказать, что при попытке воспроизведения подобных опытов на мышах их продолжительность жизни увеличилась только в 1,7 раз. Проделав простую экстраполяцию данных, полученных на нематодах и мышах, дальше на человека, можно с большой долей уверенности предположить, что расчитывать из этих опытов на существенное увеличение нашей продолжительности жизни посредством влияния на подобные гены нет особых оснований.
Другой пример. Классические опыты Маккея [5] с влиянием на продолжительность жизни животных ограниченной по калорийности пищи. Они показывали существенное увеличение (в ряде случаев в несколько раз по отношению к контролю) продолжительности жизни особей разных видов лабораторных беспозвоночных и позвоночных животных, в том числе млекопитающих (крыс, мышей), и недоказанность подобного эффекта для приматов, к которым относится человек [6].
Наконец, даже одна из самых известных и признанных учеными свободно-радикальная гипотеза старения Хармана [7], в соответствии с которой антиоксиданты действительно в ряде случае существенно увеличивали продолжительность жизни лабораторных животных, по последним данным, не может похвастаться такими же успехами применительно не только к человеку, но даже к червячку нематоде [8]. По аналогии можно предположить, что, к сожалению, такая же судьба в отношении их влияния на продолжительность жизни человека, скорее всего, ожидает и известные "ионы Скулачева" [9], демонстрирующие сейчас очень обнадеживающие результаты на лабораторных животных.
Одна из причин, объясняющая не соответствие данных, получаемых на лабораторных животных и человеке, на мой взгляд, может заключаться в разных эволюционных механизмах их гомеостаза. Эволюция человека шла по пути все большей его независимости от факторов внешней среды на всех уровнях его организации (от генетического до организменного) как необходимого условия для выживания вида. Поэтому у человека по сравнению с лабораторными животными его важнейшие эволюционные видовые признаки, к которым относится и продолжительность жизни, обладают в общем большой способностью к сохранению своих значений при изменении разных средовых и внутренних факторов. Иначе говоря, вышеотмеченное не соответствие результатов на человеке и экспериментальных животных можно объяснить тем, что эволюционные механизмы гомеостаза (сохранения своей внутренней среды) у человека более совершенные, чем у этих животных. Более подробно этот вопрос рассмотрен в моей эволюционной гипотезе старения человека [10]. Однако здесь нельзя исключать и другие возможные объяснения указанного не соответствия, например, за счет специфических отличий в метаболизме человека и подопытных животных.
Для любой гипотезы, строго говоря, достаточно существование хотя бы одного факта, вступающего с ней в противоречие, чтобы усомниться в ее истинности. С другой стороны, справедливость гипотезы доказывается ее прямым экспериментальным подтверждением на тех объектах, для которых она создается, в нашем случае для человека. Критический анализ имеющихся сейчас гипотез старения человека показывает, что таких не соответствующих им фактов можно найти практически для большинства из них (если не для всех). В то же время ни одна из гипотез старения не получила убедительных доказательств в пользу своей монопольной справедливости применительно к человеку.
Из изложенного однозначно вытекает, что в настоящее время ни одна из предложенных гипотез старения человека не может в самостоятельном виде претендовать на звание теории старения человека. На это может претендовать только синтетическая гипотеза, учитывающая специфическую сокупность всех существующих факторов (или хотя бы их большинство), сопутствующих старению человека на всех уровнях его организации или влияющих на него.
Это свидетельствует в пользу необходимости дальнейшего поиска адекватных для человека системных механизмов его старения с использованием новых системных подходов и компьютерных технологий. Без привлечения последних, учитывая большой объем информации и сложность анализа, разработать реальную синтетическую гипотезу старения человека и создать на ее основе практически значимую теорию старения человека вообще не возможно.
Одним из перспективных направлений в этом отношении является, на мой взгляд, компьютерный анализ фактологической базы по старению человека и других животных на основе методов искусственного интеллекта [11] и последующее 3-х мерное имитационное динамическое моделирование выявленных закономерных процессов старения человека на всех уровнях его организации. Иначе говоря, создание компьютерной модели процессов старения виртуального человека [12] с использованием современных мультимедийных технологий. Более того, это направление должно стать одной из важнейших составных частей теоретической геронтологии.
Любая теория обычно строится на постулатах. Как известно, постулатами или аксиомами, называются утверждения, принимаемые без доказательств и обычно основанные на фактах, существование которых считается эмпирически доказанным. В биологии в отличие от техники или физики в силу специфичности и сверхсложности биологических объектов постулаты обычно носят вероятностный характер, а потому в определенной мере условны. Однако построенные на их основе теории, имеющие реальное практическое приложение, доказывают правомерность исходных постулатов. Например, к таким успешним теориям можно отнести популяционно-генетические теории.
В области геронтологии и гериатрии в настоящее время уже накоплено достаточно фактологического материала, чтобы на его основе сформулировать основные постулаты для теории старения человека. Такие постулаты должны охватывать все основные уровни организации человека (от молекулярно- генетического до организменного) и учитывать эволюционные закономерности продолжительности жизни животных, в том числе человека. В моей работе [13] была сделана попытка сформировать такой список молекулярно-клеточных постулатов для теории старения человека. В настоящее время ведется работа по созданию подобных постулатов для биохимического, физиологического и морфологического уровней организации человека.
Вместе с тем необходимо отметить, что старение человека тесно связано с сопутствующему ему общепатологическими процессами, например, в виде гипотрофий, дистрофий и т.п., которые обусловливают возрастную патологию человека. Поэтому эти специфические процессы необходимо также учитывать при построении теории старения человека. Для этой категории изменений мной был составлен свой список постулатов общей патологии человека [14].
А теперь после вышеизложенных предварительных замечаний и исторических экскурсов перейду к рассмотрению конкретных механизмов старения человека, основанных на экспериментально подтвержденных данных. Напомню, что основная их часть получена на лабораторных животных и в опытах in vitro (вне организма), а результаты и вытекающие из них выводы экстраполируются на человека. Вопрос о правомерности такого переноса был рассмотрен выше. В первом приближении будем считать, что он возможен, не забывая об его относительности.
Под механизмами старения здесь понимаются причинно- следственные связи между объектами разного уровня организации (см. выше) и процессами, в которых они участвуют при старении человека. Следовательно, для формализованного анализа (а построение теории старения требует именно такого анализа) необходимо вычленение этих объектов и процессов и установление между ними взаимосвязей.
Любая научная теория, кроме постулатов, учитывает какие-то фундаментальные принципы или парадигмы. В нашем случае в качестве такового применительно к большинству организмов (в том числе к человеку) может выступать принцип устойчивого неравновесия Эрвина Бауэра [15]. Здесь можно добавить только еще одно слово - "динамическое"(неравновесие). По сути человек только тогда жив, когда его механизмы гомеостаза поддерживают это устойчивое динамическое неравновесие в виде градиентов концентраций разных метаболитов относительно определенных мембран или областей разных локализаций в ограниченных пространствах.
Соответственно один из важнейших механизмов старения человека на молекулярно-клеточном уровне заключается в возрастном нарушении механизмов поддержания специфических градиентов концентраций жизненно важных метаболитов в его клетках и тканях по отношению к таковым в молодом возрасте. Здесь необходимо добавить, что процесс эмбрионального и постэмбрионального развития также во многом (если не в большинстве случаев) обусловлен наличием подобных градиентов.
Из предыдущего вытекает, что все гены, отвечающие за поддержание указанных градиентов на оптимальном уровне, в первом приближении условно можно считать потенциальными кандидатами на роль генов старения. И таких генов должно быть много, так как в этот процесс поддержания задействовано много разных метаболитов.
Второй фундаментальный принцип, который необходимо учитывать будущей теории старения человека, заключается в признании клетки в качестве элементарной морфофункциональной единицы организма человека. Этот принцип тесно связан с предыдущим. Благодаря именно клеточным мембранам, разделяющим ее на отдельные компартменты, создаются структурные условия для создания необходимых градиентов разной природы (концентрационных и электрических). Действительно, все вышеуказанные градиенты концентраций разных метаболитов и электропотенциалов в подавляющем большинстве рассматриваются относительно как раз разных клеточных мембран. Именно через них обеспечивается приток в клетку необходимых для ее жизнеобеспечения метаболитов и отток продуктов их метаболизма. Нарушение строения и функционирования мембран приводит к изменению значений градиентов и неизбежной гибели клеток.
Поэтому один из следующих важнейших механизмов старения человека на молекулярно-клеточном уровне заключается в возрастном нарушении структуры и функции мембран клеток. Соответственно гены, отвечающие за сохранность клеточных мембран, строение и функционирование которых с возрастом нарушаются, также можно отнести к потенциальным генам старения. Кстати, у части так называемых генов старения точкой приложения является как раз прямое или косвенное воздействие на мембраны клетки.
Создание разных градиентов и синтез мембран, разделяющих разные метаболиты, требует постоянных энергозатрат. С возрастом количество энергосодержащих метаболитов (например, АТФ) и клеточных структур, синтезирующих эти вещества (митохондрий), уменьшается. Поэтому следующий важнейший молекулярно-клеточный механизм старения человека связан с возрастным нарушением энергообмена его клеток. Следовательно, гены отвечающие за количество таких метаболитов и их синтез также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения точкой приложения части из них являются как раз митохондрии.
Практически все биохимические и физиологические процессы в организме человека проходят благодаря действию соответствующих ферментов, в состав которых всегда входит белок. С возрастом синтез белков и их количество уменьшается. Следовательно, гены нарушающие синтез белков и белоксинтезирующего аппарата (рибосом), также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения есть такие, механизм действия которых проявляется в нарушении синтеза соответствующих белков и рибосом.ферментов, в состав которых всегда входит белок. С возрастом синтез белков и их количество уменьшается.
Следовательно, гены нарушающие синтез белков и белоксинтезирующего аппарата (рибосом), также могут рассчитывать на роль потенциальных генов старения. И опять же среди "официальных" генов старения есть такие, механизм действия которых проявляется в нарушении синтеза соответствующих белков и рибосом. Поэтому возрастное нарушение синтеза белка является очередным важнейшим механизмом молекулярно-клеточного старения человека.
Одной из главных функций клеток является их способность к делению, необходимому для постоянного обновления клеточных популяций, т.е. процесса регенерации. Ярким примером такой клеточной регенерации является постоянное размножение и слущивание кожного и кишечного эпителия, образование и гибель эритроцитов. С возрастом способность клеток организма человека к самообновлению падает. Поэтому возрастные нарушения в делении клеток являются очередным молекулярно-клеточным механизмом старения человека. Соответственно, гены, отвечающие за этот процесс регенерации, тоже можно условно отнести к потенциальным генам старения.
Наконец, один из главных молекулярных механизмов старения человека - это нарушение функционирования генов репарации ДНК (генов) в результате воздействия разных средовых факторов. То есть гены, отвечающие за процесс репарации ДНК, также могут быть отнесены к потенциальным генам старения. Об этом свидетельствует сам факт возрастного снижения активности ферментов репарации, а также наличие синдрома преждевременного старения, связанного с наследственным нарушением их активности. Поэтому возрастное нарушение процессов репарации ДНК является важнейшим молекулярно-клеточным механизмом старения человека.
Рассмотрение приведенных шести, на мой взгляд, основных молекулярно-клеточных механизмов старения человека показывает на отсутствие необходимости в каких-то особых специфических генах старения. Действительно, в начале этого сообщения мы определили старение человека как возрастное уменьшение его жизнеспособности. С другой стороны, нарушение функций всех генов, отвечающих за вышеперечисленные молекулярно-клеточные процессы, приводит к уменьшению этой жизнеспособности.
Следовательно, эти гены по умолчанию вполне могут называться генами старения человека. И достаточно возрастного нарушения в указанных группах генов, чтобы вызвать процесс старения человека. При этом надо помнить, что пока были учтены далеко не все возможные механизмы его старения. Ниже будут рассмотрены и другие механизмы. Поэтому соответствующих генов, претендующих на роль генов старения, может быть очень много. Это противоречит гипотезе отдельных геронтологов, в частности Кима [16], о наличии всего одного или нескольких основных генов, отвечающих за процесс старения человека.
Особого рассмотрения требует вопрос о том, в какой степени процесс старения человека генетически запрограммирован, а в какой обусловлен воздействием стохастических повреждающих факторов. На мой взгляд, геронтология пока еще не располагает необходимыми убедительными данными, позволяющими однозначно ответить на этот сложный вопрос.
В связи с изложенным вызывает большое сомнение в практической целесообразности определения ассоциации отдельных аллелотипов разных генов с теми или иными возрастными мультифакториальными заболеваниями (например, инсультом, инфарктом, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, диабетом). Практически все эти многочисленные исследования, приобретающие сейчас характер бума и обнаруживающие увеличивающееся число ассоциаций разных генотипов с одним и тем же заболеванием, сводятся к определению степени риска для какого-то заболевания, выраженного в процентах. Для конкретного больного эти числа мало что дают - ведь данный генотип все равно нельзя изменить, а наличие риска еще не означает однозначного появления в будущем соответствующей патологии. Профилактическое лечение в этом случае может вывести систему гомеостаза человека из динамического равновесия и принести даже вред.
К тому же полное секвенирование генома конкретного человека, наверняка, выявит у него целый спектр частотных рисков для большинства имеющихся распространенных заболеваний. Возникает тот же вопрос: что с этим списком делать? Тем более, что наличие у пациента определенной генетической модификации может с разной долей риска указывать одновременно на возможность разных заболеваний или отклонений, исходя из классических законов генетики, в частности, эффекта плейотропии генов [17]. С определенной долей осторожности высказанное сомнение, по-видимому, можно отнести и к ассоциации разных генотипов с долгожительством. В связи с вышеизложенным, как и в случае с возрастными заболеваниями, число таких возможных ассоциаций с долгожительством может быть очень большим. Разумеется, никто не оспаривает определенный научный интерес в поиске ассоциаций разных генотипов с возрастными заболеваниями и долгожительством.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Опубликовано: http://ageing-not.narod.ru/page5_24.html, 21.12.08 - 01.01.09
(см. продолжение: http://ageing-not.narod.ru/page5_35.html)
