О ГЕНЕТИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПОЗДНЕГО ОНТОГЕНЕЗА

Б.А.Кауров

Институт медицинской генетики АМН СССР, Москва

     В настоящее время доказано, что процессы морфогенеза генетически детерминированы. Это подтверждается большим числом мутаций, затрагивающих процессы развития на ранних этапах онтогенеза. Естественно желание некоторых ученых распространить принцип генетического контроля и на поздние этапы онтогенеза (Бердышев, 1976). Рассмотрим, в какой степени это правомерно.

     О генетической регуляции процессов развития можно говорить в том случае, если есть необходимые элементы регулирующей системы (регуляторные и соответствующие им структурные гены). Присутствие этих генов подтверждается наличием затрагивающих их мутаций. В процессе морфогенеза, то есть на ранних этапах развития, такие регуляторные системы обнаруживаются. По-видимому, наиболее убедительным аргументом является наличие гомеозисных мутаций, изменяющих направление детерминации развития целых органов.

     Наличие генетических регуляторных систем, проявляющих свою специфическую активность на поздних этапах онтогенеза, пока не установлено. Имеется ряд косвенных данных в пользу существования таких систем. Например, трутни пчел умирают непосредственно после оплодотворения самок, а искусственное ограждение от самок и других пчел увеличивает их продолжительность жизни в 8-10 раз по сравнению с видовой нормой. Неполовозрелые лососи с удаленными гонадами живут в несколько раз больше нормальных особей. Если однолетнее растение уберечь от цветения, то можно продлить его жизнь на несколько лет. Кроме того, при удалении прилежащих тел у домовых сверчков продолжительность их жизни вдвое больше, чем в контроле, и после смерти у них сохраняются морфо-функциональные особенности ряда органов (внешних покровов, крыльев, жирового тела, крыловых мышц, яичников и пропорций тела), свойственные молодому этапу имагинальной жизни (Чудакова и соавт., 1975).

     Очевидно, в этих случаях поздние этапы онтогенеза, предшествующие естественной смерти, нельзя назвать старением. Таким образом, старение, по-видимому, не является необходимым элементом любой естественной смерти. Поэтому в общем случае более уместно говорить о позднем онтогенезе как этапе жизни, предшествующем смерти.

     Генетическая регуляция естественной смерти организма без старения, на первый взгляд, не кажется сложной и может быть связана с генами, контролирующими процессы лизиса. Дерепрессия таких генов может происходить за счет образования некоторыми тканями определенных веществ (гормонов) на поздних этапах онтогенеза. Таким образом, при этом типе смерти четко определяются конкретные пусковые механизмы (в частности, копуляция, нерест, цветение и др.), и значение внешних факторов может сводиться к влиянию на момент "включения" этих механизмов.

     Однако большинство организмов умирает вследствие длительно развивающихся процессов старения. Возникает вопрос о том, каков в этом случае пусковой механизм и существует ли он вообще или, другими словами, старение - генетически активный или пассивный процесс? К сожалению, имеющихся сейчас данных недостаточно для однозначного ответа на этот вопрос, продолжительность жизни представляет собой достаточно стабильный видовой признак, а тот факт, что долголетие потомства коррелировано с таковым у родителей свидетельствует в пользу определенной генетической детерминированности темпов старения. Остается не ясным, в какой форме и на каком этапе онтогенеза эта детерминированность проявляется.

     Первые опыты по влиянию генетических факторов (мутаций, хромосомного баланса, гибридизации) на продолжительность жизни, проведенные в 20-х годах на дрозофиле и подтвержденные более поздними исследованиями (Захер,1972; Стрелер,1964; Liljedahl, 1973), показывают, что этот признак подчиняется общим генетическимзакономерностям. В частности, у гибридов отмечается увеличение продолжительности жизни по сравнению сходными линиями, а большинство мутантных генов вызывает ее укорочение. В первом случае удлинение продолжительности жизни связывают с переходом рецессивных мутаций в гетерозиготное состояние, во втором случае - с вредным действием мутаций, уменьшающих жизнеспособность.

     Неблагоприятное действие большинства мутаций на продолжительность жизни послужило основанием для мутационной теории старения, однако результаты опытов по действию радиационных и химических мутагенов на разные виды животных и человека убедительно показывают ее несостоятельность (Бочаров, 1969; Стрелер, 1964; Cutler, 1975). Более того, отсутствует связь между старением и изменением структуры хромосом (Chen, Ruddle, 1974), а также старением и частотой хромосомных аномалий в некоторых типах клеток, в частности, генеративных (Leonard, Leonard, 1975). Не подтверждается и теория "катастрофы ошибок" в синтезе белка (Bozcuk, 1976; Ryan и соавт., 1974). Это не означает, что мутации не играют роли в процессе старения. По-видимому, они усиливают процесс старения в пределах нормы реакции.

     В качестве альтернативы мутационной теории старения можно допустить наличие особых генов, индуцирующих начало старения или контролирующих стабильность генетического аппарата, изменение которой может нарушить нормальное функционирование клетки. В обоих случаях предположительно наличие на поздних этапах онтогенеза активности специфических генов и как следствие этого синтез специфических белков. Действительно, некоторые авторы установили появление таких белков (Walford, 1964). Из экстракта, образуемого при разрушении старых клеток линии WI-38, выделено вещество, ускоряющее старение клеток ранних пассажей культуры фибробластов. Подобное вещество, которое выделено также из метаболически стареющих клеток, соответствующих фазе III, ускоряет старение клеток, находящихся в фазе II, не только в культуре, но и in situ (Milo, 1973).

     При исследовании гетерокарионов между старыми и молодыми клетками (Danes, 1974; Norwood и соавт., 1974), а также в опытах на гибридах между клетками больных прогерией и клетками мышей (Littlefield, 1973) была подтверждена отмеченная выше доминантность стареющего фенотипа. В опытах по реципрокному скрещиванию цитоплазмы и ядра, взятых из молодых и старых культур фибробластов человека, однозначно установлено, что именно ядро, а не цитоплазма контролирует процесс старения клеток (Wright, Hayflick, 1975).

     К сожалению, эти опыты также прямо не подтверждают наличие генетических систем контроля, поскольку для этого необходимо найти конкретные мутации, подобные тем, которые изменяют развитие на ранних этапах онтогенеза. По-видимому, наиболее показательныv в этом отношении исследования на мутантных линиях сумчатых грибов. Найдены 2 мутации, каждая из которых удлиняет жизнь линии дикого типа почти в два раза, а у двойных мутантов наблюдается ингибиция старения, проявляющаяся в отсутствии его признаков спустя год после начала культивирования (при старении культуры в норме спустя 26 дней) (Esser, Keller, 1976).

     Этот опыт по генетическому ингибированию старения пока является единственным; трудно сказать, в какой степени подобное явление возможно у других организмов. Учитывая принципиальную общность организации генома у эукариот, можно предположить, что грибы не единственные носители этого феномена. Этот опыт убедительно показывает, что старение может контролироваться небольшим числом генов. Это положение подтверждается, в частности, наличием у человека нескольких типов наследственных форм преждевременного старения (прогерия, синдромы Вернера, Флинна-Эйрда и Кокэйна (Маккьюсик, 1976), причем отдельные признаки этих синдромов (преждевременное поседение, облысение, дряблая кожа, старческие бляшки и др.) могут наследоваться раздельно. По-видимому, гены, ответственные за развитие синдромов преждевременного старения, занимают в иерархии более высокое место, чем гены, ответственные за проявление мутантных признаков, входящих в эти синдромы.

     Проявление активности этих генов на ранних этапах онтогенеза можно объяснить нарушением временной последовательности "включения" генов в процессе развития. В частности, в настоящее время открыты так называемые временные гены (t-гены), которые, "включаются" в определенные моменты развития (Paigen, Ganschow, 1965). Более того, установлена связь t-генов с большинством структурных генов (Dischkinson, 1975; Poodry, 1975). Можно предположить, что t-гены входят в качестве составной части в акцепторную зону генетических локусов и, возможно, участвуют в генетической системе контроля старения.

     Наследственные синдромы, подобные прогерии, наблюдаются и у кроликов; у крыс их можно вызвать экспериментально. Это может свидетельствовать об универсальности таких генов, по крайней мере, среди млекопитающих. Наконец, изучение эволюции скорости старения позволяет предположить, что старение не является результатом действия большого числа независимых процессов (Cutler, 1975).

     Таким образом, приведенные данные, хотя и не доказывают cуществование генетической регуляции позднего онтогенеза, аналогичной таковой для его ранних этапов, но позволяют с большой вероятностью предположить ее наличие. Для однозначного доказательства такой регуляции необходимо найти соответствующие мутации.

Литература:

Бердышев Г.Д., 1976. "Цитология и генетика", 1, 64.
Бочаров Ю.С, 1969. В сб.: "Итоги науки. Общая генетика (Мутагенез, Мутации)", М., ВИНИТИ, 190.
Захер Г.А., 1972. В сб.: "9-ый Международный конгр. геронтологов", Киев, т. 2, 385.
Маккьюсик В.А., 1976. "Наследственные признаки человека", М., "Медицина".
Стрелер Б., 1964. "Время, клетки и старение", М., "Мир".
Чудакова И.В., Бочарова-Менсснер О. М., Ромашкина М. П., 1975. "Онтогенез", № 1, 20.
Borcuk А.N.. 1976. "Ехр. Geront.", 11, 103.
Chen Т.Н., 1974. "Proc. Soc. Exp. Biol.and Med.", 147, 533.
Cutler R.G., 1975. "Proc. Nat. Acad. Sci.", USA, 72, 4664.
Cutler R.G., 1975. "10th Int. Congr. Geront.", Jerusalem, 1, 58.
Danes B.S., 1974. "Exp. Geront.", 9, 169.
Dickinson W., 1975. "Develop. Biol.", 42, 131.
Esser K., Ketler W., 1976. "Mol. and Gen. Genet.", 144, 107.
Leonard A., Leonard E.D., 1975. "Exp. Geront.", 10, 309.
Liljedahl L.E., 1973. "Acta agr. scand.", 23, 39.
Littefield J., 1973. "J. Cell. Physiol.", 82, 129.
Milo G.E., 1973. "Exp. Cell Res.", 79, 143.
Norwood T.H., Pendergrass W.R., Sprague C.A., Martin G.V., 1974. "Proc. Nat. Acad. Sci.", 71, 2231.
Ouweneel W.J., 1976. "Advances in Genetics", 18, 179.
Paigen K., Ganschow R., 1965. "Brookhaven symposia in biology", 18, 99.
Poodry C., 1974. "Wilt. Roux. Arch.", 178, 203.
Ryan J.M., Duda G., Gristofalo V., 1974. "J. Geront.", 29, 616.

Опубликовано: http://ageing-not.narod.ru/page5_3.html, 15.02.2007.
Источник: Ежегодник "Геронтология и гериатрия" (Генетические механизмы старения и долголетия), Киев, 1977, с. 46-49.


Основная страница.

Рекламные ссылки от Яндекс
airsoft . прикольные очки
Hosted by uCoz
Счетчик посещений.   Рейтинг@Mail.ru