Впервые я рассказал о своей новой гипотезе старения
человека в своей интернет-рассылке "Продлись, продлись, очарованье жизни..."
(выпуск N 64 от 31.08.06)
(http://subscribe.ru/catalog/science.health.ageing). Эта дата является
приоритетной. Развитие гипотезы нашло отражение в следующих, 65-м и 66-м
выпусках моей рассылки.
В соответствии с этой гипотезой, которую я назвал
"Output-input genetic hypothesis of ageing of the person", старение человека -
есть генетически обусловленный заключительный этап онтогенеза,
который также контролируется генами, как и начальные его этапы. И если
в начале онтогенеза происходит последовательно-параллельная временная цепь
включения и выключения генов, то в конце его происходит относительно
инверсная (противоположная) цепь выключения-включения генов. Отсюда в
названии гипотезы присутствуют слова "output"- выключение (на первом месте)
и "input"- включение (на втором месте).
То есть старение человека есть следствие генетически предопределенного
(не случайного !) процесса постепенного последовательно-параллельного выключения-включения
(в основном выключения-"output") активности жизненно важных генов, в частности,
отвечающих за энергетический обмен, и возможным включением ("input")
отдельных генов в соответствии с определенной программой. Однако степень
жесткости (детерминированности) этой программы пока остается для меня
не ясной. При этом, если в начале онтогенеза, как я уже говорил
выше, больше генов включается, то в конце его больше выключается.
Здесь я сделаю небольшое отступление и скажу, почему к жизненно важным
генам я отношу прежде всего митохондриальные гены. Напомню, что митохондрии
есть своего рода энергетические станции клетки, которые вырабатывают энергию
для жизнедеятельности всех клеток в удобной для них форме в виде специфических
энергосодержащих молекул (АТФ). Одним из основных компонентов для
получения таких молекул является кислород, который используется и
во многих других клеточных процессах. О важности кислорода для
жизнедеятельности человека на бытовом уровне говорит хотя бы тот факт,
что без воздуха (точнее, кислорода в нем содержащегося) человек
не может прожить больше 5-7 минут.
Шведские генетики из Каролинского института в ходе своих более чем
трехлетних исследований показали, что мутации в митохондриях напрямую
связаны с болезнями, характерными для пожилых людей, в частности,
с остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным этих ученых,
мыши с модифицированными генами, которые приводят к увеличению мутаций
в митохондриях в три-пять раз, стареют в три раза быстрее, чем обычные
особи.
А теперь вернусь к своей гипотезе. Для ее проверки можно изучить
и сравнить временные профили пиков активности ("+" и "-" активность)
разных генов (ферментов) на начальных и конечных этапах онтогенеза.
Если окажется, что временная очередность пиков падения активности
("-" активность) отдельных ферментов в процессе старения организма
будет в какой-то мере инверсной временной очередности пиков повышения
активности ("+" активность) на начальных этапах онтогенеза, то можно
в определенной степени говорить о правомерности предложенной гипотезы
старения.
Однако главное в моей гипотезе даже не возможная частичная
временная инверсия пиков активности ферментов (генов) или их падения
(которой в действительности может и не оказаться), а то, что
старение - есть следствие генетически детерминированного процесса
постепенного выключения активности определенных, жизненно важных генов
на поздних этапах онтогенеза. В противовес ранним этапам онтогенеза, когда,
наоборот, в основном идет процесс включения активности новых генов. Замечу,
что существующие сейчас генетические гипотезы старения связывают
последнее с включением в конце жизни особых генов старости.
В соответствии с моей гипотезой необходимость в наличии
каких-то особых генов старения отпадает.
То, что с возрастом падает активность многих ферментов и
уменьшается синтез белка было известно уже давно. Элементом
новизны здесь является придача этому процессу статуса не
случайного события (в соответствии с гипотезой изношенности
или повреждений на основе свободно-радикальных реакций), а статуса
временной генетической детерминированности. В этом случае
свободно-радикальные реакции могут быть больше следствием,
одним из механизмов реализации старения вследствие выключения
активности соответствующих генов, чем его причиной.
У любознательного читателя может
возникнуть такой вопрос - а не приведет ли такое генетически
обусловленное "обратное" выключение генов в старости к "омоложению"
организма? Нет, не приведет, так как мы все постоянно наблюдаем
совершенно однозначный итог такого выключения - "костлявую старуху
с косой наперевес".
Читатели могут задать и такой вопрос - а как соотносится
предложенная гипотеза старения с гипотезой старения на основе
укорочения теломерных участков хромосом? Я уже неоднократно
говорил в своей основной интернет-рассылке, что в живом организме
большинство функций многократно продублировано. Особенно это касается
жизненно важных и эволюционно значимых функций. Именно к таким
функциям относится и процесс старения. Продолжительность жизни -
слишком важный для эволюции параметр, чтобы пустить его реализацию
на самотек. В соответствии с моими взглядами, существует, по-крайней
мере, несколько дублирующих механизмов старения сложноорганизованных
организмов. Есть эволюционно более старые и есть эволюционно более
молодые механизмы старения человека.
На мой взгляд, механизм старения на основе теломерной гипотезы
относится к эволюционно более древнему, простому механизму, а
старение на основе "Output-input genetic hypothesis of ageing of person"
к эволюционно более молодому, сложному механизму старения человека.
Или иначе. Уже ставшей канонической теломерная гипотеза старения
А.Оловникова может лежать в основе эволюционно более "грубого",
"варварского", "хирургического" механизма старения человека, а
"Output-input genetic hypothesis of ageing of person" Б.Каурова
в основе эволюционно более "тонкого", "цивилизованного",
"терапевтического" механизма старения человека.
Эти два механизма старения человека должны быть взаимодополняющими,
но не как конкурирующими. И, конечно, понятия "варварский" и
"цивилизизованный" механизмы старения в достаточной мере условные,
относительные и отражают больше эмоциональный уровень оценки, чем
научный.
В соответствии с общими принципами эволюции функций, я считаю,
что при старении человека, первым включается эволюционно более молодой,
то есть "мой" механизм старения, а потом механизм старения по Оловникову,
то есть эволюционно более старый генетический механизм.
Можно предположить, что основные успехи (если таковые есть или будут)
в практической геронтологии в настоящем и в ближайшем будущем связаны
или будут связаны, на мой взгляд, больше с воздействием на
"терапевтический" механизм старения человека, чем на "хирургический".
Когда предлагается какая-либо гипотеза, то обычно стараются предложить
и какие-то механизмы ее реализации, не противоречащие уже известным фактам.
Со временем любая гипотеза ("голая кость") обрастает новыми фактами ("мясом"),
ее подкрепляющими, или вступает с ними противоречие. В последнем случае
гипотезу надо модифицировать или совсем от нее отказаться как несостоятельной.
В случае непротиворечия существующим фактам "кость" прочно срастается
с "мясом" и превращается в самостоятельно функционирующий "орган",
то есть гипотеза становится теорией.
Перечислю свои возможные варианты механизмов выключения
активности генов в процессе старения человека. Их может быть несколько.
Самый простой (возможно, самый древний способ, ведущий свое начало
от простейших организмов) и, на мой взгляд, реже всего используемый
у человека - это простое выключение гена по типу обычного выключателя.
Включил выключатель (ген) - есть свет (генетическая активность).
Выключил его (ген) - нет света (генетической активности).
Второй способ (на мой взгляд, эволюционно более молодой, чем первый)
заключается в постепенном выключении активности многочисленных копий жизненно
важных генов. Этим достигается наблюдаемый на практике постепенный,
а не скачкообразный характер процесса старения человека.
Третий способ (на мой взгляд, эволюционно самый молодой и наиболее
"тонкий" из вышепредложенных) заключается в постепенной утрате активности
жизненно важных генов за счет воздействия на их регуляторную часть,
например, на ту же промоторную область, как это было показано на примере
гена IGF-1 у человека (см. ниже). Этот способ также обеспечивает
постепенность угасания функций организма человека в процессе его
старения.
Скорее всего, у человека в процессе его старения задействованы все
три перечисленных способа угасания активности генов.
Мне очень приятно, что, с одной стороны, моей гипотезе находится
определенное подтверждение, а, с другой стороны, пока явно противоречащих ей фактов я не нашел.
Поэтому и дальше буду стараться ее развивать в свете новых данных.
Copyright © 2006, КАУРОВ Б.А., 31.08.06 - 03.01.07.
СПИСОК ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ГЕНОВ, АКТИВНОСТЬ КОТОРЫХ С ВОЗРАСТОМ ЧЕЛОВЕКА МОЖЕТ ПАДАТЬ (гипотеза)
1. Вариант (изоформа) митохондриальных генов
2. Вариант (изоформа) гена р53
3. Вариант(изоформа) VV гена CETP
4. Вариант (изоформа) Е2 гена аполипопротеина Е(АпоЕ)
5. Вариант (изоформа) гена APOC3
6. Вариант (изоформа) гена TB4Y
7. Вариант (изоформа) гена АПФ
8. Вариант (изоформа) гена Klotho
9. Вариант (изоформа) гена метионин-сульфоксид-редуктазы
10.Вариант (изоформа) гена SIRT2
КАУРОВ Б.А., 27.01.07.
СПИСОК ГЕНОВ И ИХ МУТАЦИЙ, УВЕЧИВАЮЩИХ ПЖ ЛЮДЕЙ
1. Вариант (изоформа) митохондриальных генов
2. Вариант (изоформа) гена р53
3. Вариант (изоформа) VV гена CETP (cholesterol ester transfer protein:
1
4. Вариант (изоформа) гена APOC3:
1
5. Вариант (изоформа) E2 гена аполипопротеина Е(АпоЕ):
1,
2
6. Вариант (изоформа) гена TB4Y:
1
7. Вариант (изоформа) гена АПФ:
1
8. Вариант (изоформа) гена Klotho:
1,
2
9. Вариант (изоформа) гена метионин-сульфоксид-редуктазы:
1
10.Вариант (изоформа) гена SIRT2:
1
ФАКТЫ, ПОЛОЖЕННЫЕ В ОСНОВУ МОЕЙ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗЫ СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА.
В этом разделе я приведу данные с моими комментариями, опубликованные
на разных сайтах интернета, в частности, www.inauka.ru, www.sciam.ru и других,
которые легли в основу моей гипотезы старения человека.
В статье, которая вышла относительно недавно в научном журнале
"Public Library of Science-Genetics", профессор-генетик Ким
утверждает, что в ходе своих исследований обнаружил группу генов,
которые менее активны у всех животных независимо от вида в старости.
Было доказано, что активность этих генов напрямую указывает на
продолжительность жизни клеток вплоть до их распада.
Раньше исследователи обращали внимание в основном на отдельные
виды животных, изучая мышей, мух или же людей только одной расы.
Белок, отвечающий за старение клеток у разных типов животных,
совсем не обязательно должен быть идентичным. Таким образом, это
затрудняло выяснение универсального механизма старения, который
являлся бы единым для всех видов животных и для человека.
Ким отбросил тезис, которым пользовались ученые до него, что
старение похоже на процесс разрушения дома, который был покинут
хозяевами. Медленно, но верно гниют полы, отстают обои и отваливается
побелка. И если общий механизм разрушения существует, то в каждом
конкретном случае последовательность и отдельные незначительные
моменты могут быть разными, считали генетики. Эта теория не дает
ответа на вопрос, почему, к примеру, черепахи, будучи в довольно
солидном возрасте, ведут и чувствуют себя как двадцатилетние.
В то же время мухи умирают в том возрасте, в котором люди
только учатся фокусировать взгляд. Иными словами, не все клетки
разрушаются в одно и то же время.
"Старение - это не скорость света, не постоянная величина", -
отвечает профессор Ким. Именно то, что люди и животные стареют
в разном возрасте, заставило ученых из Стэнфорда обратить более
пристальный взгляд на этот процесс. В итоге они пришли к выводу,
что в клетках живых организмов существует некий управляющий ген,
который их поддерживает и восстанавливает, но только в течение
определенного заранее запрограммированного срока. Как только эта
своеобразная система ремонта выключается, старение и смерть
становятся неизбежными. Поэтому черепахи живут сотни лет без
видимых признаков старения, а мухи проходят свой жизненный путь
немногим более чем за одну неделю. Несмотря на то что
исследования Кима не отвечают на вопрос, каким образом задается
временная величина, в процессе которой старение происходить не
будет, они дают возможность для точного определения момента,
когда клетка отжила свое и ее ждет смерть.
В новом исследовании ученые изучали активность генов,
ответственных за продукцию tlrf-белка у животных в их разном
биологическом возрасте. Оказалось, что определенная группа генов
начинала продуцировать меньше белка, когда клетки старели. И это
явление отмечено у всех изученных животных в разных тканях организма.
Чем же вызвано замедление продукции белка? Как считают исследователи
из Стэнфорда, в природе животные начинают стареть примерно в том
возрасте, когда их смертность наиболее высока. Например, 90% мышей
в природе погибают в первый год жизни, и в лабораторных условиях
признаки старения у них отмечаются примерно в этом же возрасте.
И что наиболее важно, как заявляет профессор Ким, старения не было
бы вовсе, если бы в клетках не было этой генетической программы
саморазрушения.
Теперь, когда ясен сам механизм старения, задаваемый генетическими
параметрами, задача ученых на ближайшее будущее состоит в обнаружении
того, чем он вызван. "Люди думают, что старение и налоги - вещи
неизбежные, - иронизирует Стюарт Ким. - Однако в случае со старением
это совершенно не так".
В отличие от Кима, я считаю, что нет одного единого гена, который
в определенный момент выключается и приводит к скачкообразному
процессу старения. Люди не черепахи, мы стареем медленно и
постепенно. И эта постепенность обусловлена, в соответствии с
моей гипотезой (см. выше) именно постепенным (а не скачкообразным,
как у Кима) выключением ряда важных генов (а не одного единого гена,
как у Кима), ответственных за жизнеобеспечение клеток. Таких необходимых
для выживаемости клеток генов может быть много. Безусловно, одними
из главных из них должны быть митохондриальные гены, обеспечивающие
нормальный энергетический обмен клетки.
Кстати, замечу, что мой первый и единственный наставник в
геронтологии Л.В.Комаров еще в 50-60-е годы уже прошлого века
считал, что именно в механизмах энергетического обмена клетки
может лежать ключ к победе над старостью.
Как я уже выше говорил, какие-то гены по мере старения могут даже
включаться. Например, это может быть показано на примере возрастного
изменения качественного состава белка эластина. В частности, было
показано, что с возрастом происходит качественная смена аминокислотного
спектра белка эластина, входящего в состав сосудистой стенки. В частности,
эластин аорты у пожилых людей содержит больше таких аминокислот
как аргинин, глютаминовая кислота и меньше валина, глицина и пролина.
Очевидно, что такие изменения в составе белка невозможны без изменения
спектра активности разных генов.
**********************
Недавно сразу в нескольких научных журналах ("Nature", "Nature Genetics"
и "Genome Research") появились очень интересные статьи, которые могут
совершить настоящий переворот в медицинской генетике. Ученые из 13 ведущих
научных центров США и Великобритании в ходе широкомасштабного исследования
выявили дополнительный уровень организации генома человека. В частности,
в результате полной расшифровки геномов 270 индивидов европейского,
азиатского и африканского происхождения им удалось обнаружить у них
значительные вариации в числе копий одних и тех же фрагментов ДНК. Это
открытие переворачивает традиционные представления о функции генов и
причинах развития ряда тяжелых заболеваний.
Действительно, до последнего времени считалось аксиомой, что подавляющее
большинство генов присутствуют в организме в двух копиях, достающихся
индивиду по одной от отца и матери. В то же время удвоения и утроения
пар генов традиционно считались мутациями, возникающими в результате сбоев
при обмене участками между хромосомами в процессе формирования половых
клеток (то есть в мейозе - БК). Данные последнего исследования указывают
на то, что такие "сбои" происходят значительно чаще.
Также считалось, что вариации между людьми связаны преимущественно
с различиями в последовательностях отдельных "букв "(нуклеотидов) в
молекуле ДНК. Полученные данные позволяют теперь считать, что различия
между людьми могут объясняться и наличием у людей множества копий
некоторых важных генов, которые образуют человеческий геном.
Новые данные показывают, что люди на генетическом уровне не являются
идентичными на 99,9%, как считали раньше. Эта идентичность гораздо меньше
и равна как минимум не больше 99%.
Таким образом, показано, что у людей имеется не две копии каждого гена
(по одной от каждого из родителей), а, возможно, множество копий, причем
их количество может варьировать от человека к человеку. При этом
исследователи предполагают, что вариации в количестве копий генов - это
генетическая норма. Ученые также думают, что многие заболевания могут
быть вызваны аномальной потерей либо приобретением копий некоторых
важных генов.
Более значимой оказалась и разница между человеком и его ближайшим
родственником - шимпанзе. С учетом новых данных, их геномы совпадают
не на 99%, как считали раньше, а только на 96%.
По мнению ученых, полученные ими данные позволяют предположить,
что спонтанному увеличению числа копий генов подвержено приблизительно
12% генетического материала, причем каждый человек обладает уникальным,
только ему присущим набором дополнительных копий. В частности, этим
могут объясняться физические и даже умственные отличия разных людей.
Новый механизм генетической изменчивости, безусловно, влияет на
предрасположенность к ряду тяжелых заболеваний, отмечает участник
этого исследования Чарльз Ли. По его мнению, с копированием генов
в той или иной степени связаны 17 заболеваний одной только нервной
системы, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Другой участник этого исследования, американский профессор Джемс
Лапски, всемирный авторитет в медицинской генетике, считает, что
"...это исследование навсегда изменит область генетики человека".
Лапски заявил, что полученные выводы опровергают базовые принципы
генетики человека, которые отстраивались со времен Грегора Менделя,
"отца" менделевской генетики XIX века, и Джима Уотсона и Фрэнсиса
Крика, открывших двойную спираль ДНК в 1953 году.
"Уже невозможно считать человеческие черты результатом, прежде всего,
простых изменений ДНК. При всем уважении к Уотсону и Крику, многие
менделевские и сложные черты действительно могут быть результатом
структурных вариаций генома", - сказал Лапски.
Новое открытие в области генетики человека, на мой взгляд, кроме
сказанного, позволяет по-новому посмотреть на многие случаи
наследования ряда признаков и заболеваний, которые не укладывались,
вопреки ожидаемому, в известные законы наследования и которым раньше
не находилось разумного объяснения.
Однако остается неясным биологический смысл умножения ряда генов
только у представителей определенной расы. Например, почему одни гены
копируются, а другие нет. Некоторые ученые, на мой взгляд, вполне
обоснованно связывают это явление с экологической целесообразностью.
Так, ген CCL3L1, многократно копируется у людей африканского происхождения,
что повышает, по-видимому, их сопротивляемость ВИЧ-инфекции. Другой ген,
участвующий в создании белка крови, многократно копируется у людей из
Юго-Восточной Азии и, по-видимому, помогает им в борьбе против малярии.
Другие исследования, как уже отмечалось выше, показали связь вариации
количества копий некоторых генов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.
Интересным является вопрос о возможном количестве копий для одного
гена. Частично не него отвечают американские ученые, которые в
последнем номере журнала "Science" опубликовали статью о гене MGC8902.
Так вот. Они обнаружили, что этот ген представлен в геноме человека аж
в количестве 212 копий! Активность данного гена отмечена в отделах мозга,
связанных с когнитивными (познавательными - БК) функциями. К таким функциям
относятся восприятие информации, ее анализ и обработка, хранение информации
(память) и передача информации (речь).
В телах и дендритах нейронов, расположенных в
вышеотмеченных отделах мозга также обнаружен продукт экспрессии этого
гена - белок DUF1220 с неизвестной пока функцией.
Определение количества копий этого гена у людей и некоторых животных
показало их различие. Так, больше всего таких копий (212) содержалось
в геноме человека, у шимпанзе их было 37, а у мышей и крыс - всего одна.
Предполагается, что такая особенность генома человека является одной из
многих причин, отличающих Человека Разумного от представителей животного
мира.
Относительно недавно в журнале "Nature" группа опять же американских
и английских генетиков представила полную генетическую расшифровку самой
большой, первой хромосомы человека. Оказалось, что эта хромосома состоит
из 3141 генов, 991 псевдогенов и большого количества кодирующих
последовательностей пока с неясными функциями. Таким образом, в первой
хромосоме сконцентрировано наибольшее количество генов из всех 23 имеющихся
у человека. С первой хромосомой уже связывают более 350 наследственных
заболеваний и немалое количество злокачественных опухолей.
Собственно опубликование этой статьи в 2005 году ознаменовало окончание
15-тилетнего международного проекта по "Геному человека". Однако ученые
напоминают, что полное определение (точнее, на уровне 99% от всего
генома - БК) всей последовательности нуклеотидов в геноме человека
(полное секвинирование генома) является пока только первым и самым
легким этапом по расшифровке генома человека. Пройдет еще не один
десяток лет, прежде чем ученые будут располагать полной информацией
о функциях генома и о принципах его работы на всех этапах онтогенеза
человека.
Более того, даже вопрос об общем количестве генов в геноме человека
пока остается открытым. В настоящее время никто из генетиков не может
с уверенностью назвать их точное количество. По последним данным, это
число лежит в пределах 22-25 тысяч, однако американские ученые,
в статье, опубликованной в журнале "PLoS Computational Biology", заявили
о находке дополнительных 5286 регионов, которые могут транскрибироваться
(осуществлять синтез РНК на ДНК - БК). А объясняется это тем, что появляются
новые методы анализа, заставляющие частично пересматривать уже ранее
полученные данные.
Например, применяя новый метод, основанный на детекции геномных
отпечатков транскрипции, ученые обнаружили в геноме человека новые
гены-невидимки, невидимые обычными методами. Ученые предполагают,
что в большинстве случаев найденные ими гены не являются
белок-кодирующими, но выполняют определенные и пока неизвестные
функции.
Большой интерес представляет связь между выраженностью морфологических
признаков и степенью активности отдельных генов.
В том же 2005 году был завершен и проект "Геном собаки", благодаря
которому появилась возможность вести поиск генетических маркеров,
ассоциированных с морфологическими особенностями собак различных пород.
Число последних разного использования сейчас насчитывается свыше 400.
Так, было показано, что размеры скелета собак связаны с вариацией в
гене инсулиноподобного фактора роста - 1 (IGF-1).
Ранее было известно, что породы собак отличаются друг от друга не
набором генов, а уникальной комбинацией вариантов (аллелей) абсолютно
идентичных генов. Эти комбинации являются результатом одомашнивания
собак и их искусственным отбором.
Ученые из Национального института исследования генома человека на
ежегодной встрече Американского общества генетики человека осенью
этого года доложили интересные результаты по выявлению генетических
маркеров, ассоциированных с размерами скелета у собак мелких и крупных
пород (португальская водяная собака, йоркширский терьер, шпиц, датский
дог, сенбернар и др.).
В ходе сравнительного исследования с использованием геномного
сканирования было обнаружено, что межпородные и внутрипородные
различия в размерах скелета собак в значительной степени обусловлены
полиморфизмом гена IGF-1. Почти все собаки крупных
пород являлись носителями аллеля гена IGF-1, который ассоциировался
с его большей экспрессией; в свою очередь почти все собаки мелких
пород носили другую, неактивную версию этого гена.
Продукт гена IGF-1, инсулиноподобный фактор роста-1, известен как
посредник гормона роста. Он ускоряет синтез белка и замедляет его
разрушение, что сопровождается увеличением мышечной массы и силы;
он также стимулирует расщепление жиров, улучшает деятельность сердца,
почек и печени.
На трансгенных моделях животных было показано,
что сверхэкспрессия гена IGF-1 без физических нагрузок увеличивает
мышечную массу на 20%.
Исследования по выявлению связи полиморфизмов гена IGF-1 с ростом,
массой тела, силой и мышечной массой ведутся и у человека. Так,
в промоторе (регуляторном сегменте - БК) этого гена обнаружен вариабельный
участок, состоящий из CA-повторов, число которых может варьировать
от 10 до 24 (в среднем их 19). Данные показывают на корреляцию числа
CA-повторов с уровнем экспрессии гена. В одинаковой степени как малое,
так и большое число этих повторов ассоциируется со снижением
количества IGF-1 в крови. И только носители 19 CA-повторов (их также
называют носителями аллеля 192) в процессе тренировок развивают силу
в большей степени, чем носители других аллелей.
Наконец, я коснусь очень интересного гена под названием "Клото",
который, в отличие от предшествующих генов, имеет самое прямое
отношение к процессу старения.
Впервые об этом гене было сообщено группой ученых под руководством
Макото Куроо из медицинского центра университета Техаса в Далласе еще
в 1997 году. В ходе того исследования ученые нашли у мышей ген, при
повреждении которого у животных появлялись такие же признаки старения,
как у людей: артерии теряли эластичность, кости утончались, на коже
появлялись морщины, легкие становились слабыми и мыши преждевременно
умирали. Ученые назвали этот ген "Клото", в честь греческой богини,
которая прядет нить человеческой жизни.
Затем Куроо и его коллеги внедрили этот ген в организм мышей и
обнаружили, что животные, имеющие его, в среднем жили на 20-30%
дольше обычного - 2,4-2,6 года, хотя обычно продолжительность жизни
мышей составляет 2 года. Причем в организме "мышей-долгожителей"
не возникало никаких побочных эффектов.
Позже исследователи обнаружили, что этот ген в больших количествах
производит особый белок. Ученые извлекли его и ввели в организм
мышей. Тесты на этих животных показали, что данный белок оказывает
влияние на функции обмена вещества, связанные с процессом старения.
Например, ученые установили, что вызванное этим белком снижение
уровня инсулина в крови ведет к увеличению продолжительности жизни
животных, которых кормили низкокалорийной пищей.
Некоторые исследователи видят главное достоинство нового открытия
в том, что обнаружен вырабатываемый естественным путем гормон,
который может продлить продолжительность жизни млекопитающих.
"Есть много способов сократить жизнь животных, но очень трудно
найти способ увеличить продолжительность жизни, - говорит Джордж
Мартин, научный директор Федерации по исследованию старения. -
Это замечательное открытие".
Куроо и его коллеги планируют ввести это вещество в организм мышей
и посмотреть, насколько увеличится продолжительность жизни животных,
а также изучить, связан ли уровень этого белка в крови людей с их
продолжительностью жизни. Предыдущие исследования показали, что
люди с определенной вариацией этого гена в своем организме подвержены
заболеваниям, связанным со старением, таким как инфаркты, инсульты
и остеохондроз.
Между тем Куроо и другие ученые предупреждают, что часто вещество,
которое является эффективным для организма мышей, может не оказывать
полезного эффекта на организм человека (в том числе потому, что у них
разные типы обмена веществ - БК). К примеру, этот гормон снижает
уровень инсулина в крови, что уже вызывает определенные опасения.
**********************
Пытаясь найти средство для ускорения процессов восстановления после
инсультов или черепно-мозговых травм, ученые из Калифорнийского
Университета в Сан-Франциско обнаружили, что генно-модифицированные
мыши с повреждениями тканей мозга восстанавливались благодаря работе
стволовых клеток. Статья, посвященная этому открытию, была опубликована
в журнале "Cell" за 15 декабря 2006 г.
Ю-Нунг Джан (Yuh-Nung Jan) и его команда вывели мутантную линию мышей,
у которых из-за уколов, сделанных им сразу после рождения, в
субвентрикулярных зонах мозга не развились гены Numb и Numblike.
Субвентрикулярная зона простирается вдоль части латерально расположенной
внутренней поверхности боковых желудочков мозга, является источником новых
нейронов и частью главного центра коммуникации в мозге. Ранее Джан выяснил,
что у плодовых мушек дрозофил Numb играет определенную роль в превращении
стволовых клеток в нейроны. Джана очень интересовал вопрос, какую роль
играет Numb и функционально связанный с ним Numblike в мозге млекопитающих.
Удалив эти гены, ученые смогли определить их функции.
Производя вскрытие некоторых мутантных мышей через одну или две недели
после рождения, Дан увидел, что желудочки мозга мышей были увеличены.
<Как оказалось, - говорит Джан, - эти протеины очень важны для целостности
связей, образующихся между эпендимальными клетками>, которые выстилают
стенки желудочков и протоки мозга. После двух недель жизни в мозге мышей
действительно обнаруживались повреждения тканей, также у животных
наблюдались заметные нарушения процессов роста и развития. Кроме того, по
утверждению Джана, <в субвентрикулярных зонах стволовые клетки производят
нейробласты (делящиеся клетки, которые превращаются в нервные клетки или
нейроны). Эти нейробласты у мышей мигрируют в обонятельные луковицы,
поэтому мыши с поврежденной субвентрикулярной зоной имеют обонятельные
луковицы меньшего размера>. Группа Джана ожидала, что эти мыши в скором
времени начнут погибать, но они оказались живучими.
К шестилетнему возрасту мыши, у которых отсутствовали гены Numb и
Numblike, имели почти нормальные обонятельные луковицы. Процесс роста
мышей также в значительной степени нормализовался. Изучив субвентрикулярные
зоны мозга этих мышей, исследователи обнаружили, что эпендимальные клетки
желудочков были соединены. Изучив замещающие соединительные клетки,
ученые пришли в выводу, что они образовались из протеина Numb. <Очевидно,
из-за несовершенства генетических манипуляций некоторые из стволовых клеток
из субвентрикулярной зоны помогли избежать полного исчезновения Numb, -
говорит Джан. - Впоследствии стволовые клетки-спасительницы и помогли
осуществить восстановление>.
Команда Джана полагает, что когда-нибудь механизм восстановления клеток
будет применен для лечения неврологических заболеваний, таких как инсульт
или черепно-мозговые травмы, у людей. На следующем этапе предстоит
определить, каким образом эти стволовые клетки распознают область
повреждения и начинают работать в ней. <Если мы сможем понять, как это
происходит, и установить, что такие процессы могут протекать и у человека, -
говорит Чай Ко (Chay T. Kuo), исследователь из лаборатории Джана, - мы
сможем сделать лечение более эффективным и применять данные процессы в
терапевтических целях>.
Это сообщение интересно тем, что показывает необходимость "включения"
определенных специфических генов для активизации стволовых клеток и их
превращения в нейроны. А как раз в старости в соответствии с моей гипотезой
старения (см. выше) эти гены могут блокироваться или терять свою активность.
Отсюда и сниженная с возрастом способность к регенерации разных тканей,
в том числе и нервной.
**********************
Восстановление экспрессии гена, отвечающего за уничтожение клеток с
дефектным геномом, может привести к сокращению или полному исчезновению
раковых опухолей различных типов. К таким выводам приходят авторы сразу
двух исследований, отчеты о которых опубликованы в журнале "Nature".
Объектом изучения исследователей стал ген p53, главной функцией
которого является запуск процессов запрограммированной клеточной гибели
в клетках с измененным геномом. Хотя различные виды злокачественных
опухолей связаны с разными мутациями, значительная часть онкологических
заболеваний начинается именно с нарушений функции p53, после которых
пережившие злокачественное перерождение клетки получают возможность
беспрепятственно размножаться в организме.
В исследовании, проведенном сотрудниками Массачусетского технологического
института, использовались мыши, у которых ген p53 был инактивирован при
помощи химических веществ. В параллельном исследовании ученых из
Лаборатории "Колд спринг харбор" в Нью-Йорке функционирование гена
подавлялось методом РНК-интерференции.
В обоих случаях функции гена можно было восстановить, что и проделали
ученые после того, как у мышей развились многочисленные злокачественные
опухоли. После "включения" гена опухоли у животных начали сокращаться и в
некоторых случаях исчезли полностью. При этом реактивация гена p53 не
наносила вреда здоровым тканям животных.
По данным исследователей, восстановленный антираковый ген по-разному
действовал на различные виды опухолей. В частности, у мышей с лимфомой
активация p53 приводила к запуску апоптоза в злокачественных клетках, а
у животных с саркомой раковые клетки просто прекращали делиться.
При наличии злокачественной опухоли в печени, запуск p53 останавливал
размножение раковых клеток, однако в этом случае их также начинали
уничтожать клетки иммунной системы.
Полученные учеными данные могут привести к развитию новаторских
методов лечения ряда злокачественных опухолей. В частности, исследователи
не исключают появления медикаментов, восстанавливающих активность p53.
Правда, для того, чтобы это стало возможным, необходимо доказать, что люди
будут переносить реактивацию данного гена столь же безболезненно, как и
подопытные мыши.
P.S. Это сообщение позволяет мне включить ген р53 вместе с митохондриальными
генами в список наиболее жизненно важных генов, активность которых с возрастом
может падать, что вызывает в том числе наблюдаемый с возрастом рост разных
опухолевых заболеваний у людей.
**********************
Выше была перечислена только часть фактов из области генетики
человека и животных, которая позволяет делать некоторые выводы в
отношении возможных механизмов генетической регуляции выключения
генов в процессе старения человека в соответствии с моей генетической гипотезой
старения человека.
ЗАБЛУЖДЕНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ГЕРОНТОЛОГОВ.
На мой взгляд, одной из главных (если не самой
главной) ошибок большинства геронтологов является попытка найти единый
общий механизм старения для всех живых существ. Это приводит к частому
конфликту данных, полученных разными геронтологами на разных модельных
объектах, так как у последних могут быть совершенно разные механизмы
старения. Именно поэтому в своих рассуждениях я сузил рамки своей гипотезы
старения до человеческого рода и назвал ее "Output-input genetic hypothesis
of ageing of the person". Другое дело, что для ее построения можно
использовать какие-то аналогии с другими животными.
Второй главной ошибкой, на мой взгляд, является попытка ученых
найти один главный механизм старения для человека. Я думаю, что этих
механизмов старения человека может быть гораздо больше, чем один,
и они системно связаны между собой. Я считаю, что есть, по крайней
мере, несколько эволюционно разных механизмов старения человека.
И в этом случае спор о том, какой из этих механизмов главный,
напоминает мне классический спор о курице и яйце. Чем скорее мы
избавимся от этих заблуждений, тем скорее мы докопаемся до истины.
Третье. Очень часто мы подменяем понятие "старение", "старость"
понятием "продолжительность жизни". Особенно если это касается
опытов на простейших объектах типа червей, мух, клеточных культур
и т.п., данные на которых мы с непонятной легкостью переносим на
человека.
И, наконец, четвертое. Как бы разные ученые не афишировали
свои выдающиеся достижения по увеличению ПЖ лабораторных объектов
в разы по отношению к норме в результате разных воздействий, эти
результаты вместе с теориями, лежащими в их основе, будут оставаться
только на уровне гипотез, до тех пор, пока такая же их эффективность
не будет показана на человеке. Если, конечно, увеличение ПЖ этих
лабораторных объектов не является самоцелью. Частично можно доказать
их эффективность для человека в случае "омоложения" под их действием
старческих морфологических изменений разных систем его организма.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ РЕЗЮМЕ.
В заключение этого раздела хочу сказать следующее. Не надо думать,
что темп старения зависит в основном от генетики человека, как может
показаться из вышеизложенного. Между генами и их проявлением на более
высоких уровнях организации человека (клеточном, органном, системном)
лежит очень много разных промежуточных звеньев. Последние могут оказать
и оказывают в действительности на процесс старения часто гораздо более
выраженный эффект, чем действие собственно генов. Тому подтверждением
является положительное влияние на стареющего человека всего того большого
арсенала лечебно-профилактических средств, которые применяются сейчас
в практической геронтологии. С другой стороны, известно, как разные
неблагоприятные факторы внешней среды и заболевания могут существенно
ускорить процесс старения человека даже при хорошей наследственности.
Главной задачей этого сайта как раз и является попытка проследить всю
возможную цепочку взаимодействий разных процессов и веществ на разных
уровнях организации человека, которые влияют в итоге на величину его
продолжительности жизни. А потом уже, вооружившись полученными знаниями,
влиять на эти процессы и вещества с целью замедления старения человека или
даже попытки его омоложения. Хочется надеяться, что поставленная вполне
конкретная и выполнимая задача привлечет к ней внимание руководителей
геронтологических научных учреждений и они организуют у себя хотя бы
соответствующие аналитические группы по системному компьютерному анализу
массы накопленных данных, не говоря уже о лабораториях. Когда же, наконец,
будет понято, что уже давно наступило время не только накапливать новые
данные, но и заниматься системным обобщением и анализом уже полученных
данных...
Опубликовано: http://ageing-not.narod.ru/page2.html, 03.01.07 - 24.06.08
Основная страница.
